Acoplamiento Sonogashira - Sonogashira coupling
| Acoplamiento Sonogashira | |
|---|---|
| Lleva el nombre de | Kenkichi Sonogashira |
| Tipo de reacción | Reacción de acoplamiento |
| Identificadores | |
| Portal de química orgánica | acoplamiento sonogashira |
| ID de ontología RSC | RXNO: 0000137 |
| Ejemplos y reacciones relacionadas | |
| Reacciones similares | Acoplamiento Sonogashira sin cobre |
La reacción de Sonogashira es una reacción de acoplamiento cruzado que se utiliza en la síntesis orgánica para formar enlaces carbono-carbono . Emplea una paladio catalizador , así como cobre co-catalizador para formar un enlace carbono-carbono entre un terminal alquino y un arilo o haluro de vinilo .
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| La reacción de Sonogashira |
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- R 1 : arilo
- R 2 : arilo o vinilo
- X: I, Br, Cl u OTf
La reacción de acoplamiento cruzado de Sonogashira se ha empleado en una amplia variedad de áreas, debido a su utilidad en la formación de enlaces carbono-carbono. La reacción se puede llevar a cabo en condiciones suaves, como a temperatura ambiente, en medio acuoso y con una base suave, lo que ha permitido el uso de la reacción de acoplamiento cruzado de Sonogashira en la síntesis de moléculas complejas. Sus aplicaciones incluyen productos farmacéuticos, productos naturales, materiales orgánicos y nanomateriales. Los ejemplos específicos incluyen su uso en la síntesis de tazaroteno , que es un tratamiento para la psoriasis y el acné , y en la preparación de SIB-1508Y, también conocido como altiniclina , un agonista del receptor nicotínico .
Historia
La reacción de alquinilación de haluros de arilo usando acetilenos aromáticos se informó en 1975 en tres contribuciones independientes de Cassar, Dieck y Heck , así como Sonogashira , Tohda y Hagihara. Todas las reacciones emplean catalizadores de paladio para producir los mismos productos de reacción. Sin embargo, los protocolos de Cassar y Heck se realizan únicamente mediante el uso de paladio y requieren condiciones de reacción duras (es decir, altas temperaturas de reacción). El uso de cocatalizador de cobre además de complejos de paladio en el procedimiento de Sonogashira permitió que las reacciones se llevaran a cabo en condiciones de reacción suaves con excelentes rendimientos. Siguió un rápido desarrollo de los sistemas Pd / Cu que permitió innumerables aplicaciones sintéticas, mientras que las condiciones de Cassar-Heck se dejaron, tal vez injustamente, casi olvidadas. La notable utilidad de la reacción se puede evidenciar por la cantidad de investigación que aún se está realizando para comprender y optimizar sus capacidades sintéticas, así como para emplear los procedimientos para preparar varios compuestos de importancia sintética, medicinal o material / industrial. Entre las reacciones de acoplamiento cruzado, sigue en el número de publicaciones inmediatamente después de la reacción de Suzuki y Heck y una búsqueda del término "Sonogashira" en Scifinder proporciona más de 1500 referencias para publicaciones de revistas entre 2007 y 2010.
La reacción de Sonogashira se ha vuelto tan conocida que a menudo todas las reacciones que utilizan catalizadores organometálicos modernos para acoplar motivos alquinos se denominan alguna variante de la "reacción de Sonogashira" , a pesar de que estas reacciones no se llevan a cabo en las verdaderas condiciones de reacción de Sonogashira.
Mecanismo
El mecanismo de reacción no se comprende claramente, pero el mecanismo del libro de texto gira en torno a un ciclo de paladio que está de acuerdo con el mecanismo de acoplamiento cruzado "clásico" , y un ciclo de cobre, que es menos conocido.
El ciclo del paladio
- Especies Palladium precatalizador se activa bajo condiciones de reacción para formar un reactivo de Pd 0 compuesto, A . La identidad exacta de las especies catalíticas depende en gran medida de las condiciones de reacción. Con fosfinas simples, como PPh 3 (n = 2), y en el caso de fosfinas voluminosas (es decir, P ( o -Tol)
3) se demostró que se forman especies monoligadas (n = 1). Además, algunos resultados apuntan a la formación de especies de paladio aniónicas, [L 2 Pd 0 Cl] - , que podrían ser los verdaderos catalizadores en presencia de aniones y haluros. - El Pd activo 0 catalizador está implicado en la adición oxidativa paso con el arilo o haluro de vinilo sustrato para producir Pd II especies B . De manera similar a la discusión anterior, su estructura depende de los ligandos empleados. Se cree que este paso es el paso limitante de la velocidad de la reacción.
- El complejo B reacciona con acetiluro de cobre, complejo F , en un paso de transmetalación , produciendo el complejo C y regenerando el catalizador de cobre.
- La estructura del complejo C depende de las propiedades de los ligandos. Para que se produzca la eliminación reductora fácil , los motivos del sustrato deben estar muy próximos, es decir, en orientación cis, por lo que puede haber una isomerización trans-cis implicada. En la eliminación reductora, el producto tolane se expulsa del complejo y se regenera la especie catalítica de Pd activa.
El ciclo del cobre
- El ciclo del cobre no está del todo bien descrito. Se sugiere que la presencia de una base da como resultado la formación de un complejo E -alquino π . Esto aumenta la acidez del protón terminal y conduce a la formación de acetiluro de cobre, complejo F , tras la desprotonación.
- El acetiluro F participa entonces en la reacción de transmetalación con el intermedio B de paladio .
El mecanismo de una variante de Sonogashira sin cobre
Si bien es beneficioso para la eficacia de la reacción, el uso de sales de cobre en la reacción "clásica" de Sonogashira se acompaña de varios inconvenientes, como la aplicación de reactivos nocivos para el medio ambiente, la formación de homocupones de alquinos indeseables ( productos secundarios de Glaser ) y la necesidad de estricta exclusión de oxígeno en la mezcla de reacción. Por lo tanto, con el objetivo de excluir el cobre de la reacción, se realizó un gran esfuerzo en el desarrollo de la reacción de Sonogashira sin Cu. A lo largo del desarrollo de nuevas condiciones de reacción, muchos estudios experimentales y computacionales se centraron en la elucidación del mecanismo de reacción. Hasta hace poco, se estaba debatiendo el mecanismo exacto por el cual se produce la reacción libre de cu, sin respuesta a preguntas mecánicas críticas. Fue probado en 2018 por Košmrlj et al. que la reacción a lo largo de los dos Pd interconectados 0 / Pd II ciclos catalíticos.
![Mecanismo de la reacción de Sonogashira sin Cu. [13] [14]](https://wikipedia.org/wiki/File:Cu-free-mechanism.png) |
| Mecanismo de la reacción de Sonogashira sin Cu. |
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- Similar al mecanismo original, el ciclo de Pd 0 comienza con la adición oxidativa del haluro de arilo o triflato al catalizador de Pd 0 , formando el complejo B y activando el sustrato de haluro de arilo para la reacción.
- El acetileno se activa en el segundo ciclo mediado por Pd II . Se demostró que el fenilacetileno forma el complejo D de monoacetiluro de Pd así como el complejo F de bisacetiluro de Pd en condiciones de reacción suaves.
- Tanto especies activadas, es decir, complejos de B y F , están involucrados en la transmetalación paso, formando complejo C y la regeneración de D .
- Los productos resultantes de eliminación reductora , producto de alquino disustituido, así como especies catalíticas de Pd 0 regenerado , completan el ciclo catalítico de Pd 0 .
Se demostró que las aminas son competitivas con las fosfinas y también pueden participar como ligandos L en las especies de reacción descritas. Dependiendo de la tasa de competencia entre amina y fosfinas, se espera una interacción dinámica y compleja cuando se utilizan diferentes bases coordinativas.
Condiciones de reacción
La reacción de Sonogashira generalmente se realiza en condiciones suaves. El acoplamiento cruzado se realiza a temperatura ambiente con una base, típicamente una amina, como dietilamina , que también actúa como disolvente. El medio de reacción debe ser básico para neutralizar el haluro de hidrógeno producido como subproducto de esta reacción de acoplamiento, por lo que a veces se utilizan como disolventes compuestos de alquilamina como trietilamina y dietilamina , pero también se puede utilizar DMF o éter como disolvente. Ocasionalmente se utilizan otras bases como el carbonato de potasio o el carbonato de cesio. Además, las condiciones de desaireación son formalmente necesarias para las reacciones de acoplamiento de Sonogashira debido a que los complejos de paladio (0) son inestables en el aire y el oxígeno promueve la formación de acetilenos homogéneos. Recientemente, el desarrollo de catalizadores de organopaladio estables al aire permite que esta reacción se lleve a cabo en la atmósfera ambiente. Además de eso, RM Al-Zoubi y sus colaboradores desarrollan con éxito un método con alta regioselectividad para derivados de 1,2,3-trihaloarenos con rendimientos buenos a altos en condiciones ambientales.
Catalizadores
Normalmente, se necesitan dos catalizadores para esta reacción: un complejo de paladio de valencia cero y una sal de haluro de cobre (I). Los ejemplos comunes de catalizadores de paladio incluyen aquellos que contienen ligandos de fosfina como [Pd (PPh
3)
4] . Otra fuente de paladio comúnmente utilizada es [ Pd (PPh
3)
2Cl
2] , pero los complejos que contienen ligandos de fosfina bidentados , como [Pd ( dppe ) Cl
2] , [Pd ( dppp ) Cl
2] y [Pd (dppf) Cl
2] también se han utilizado. El inconveniente de tales catalizadores es la necesidad de cargas elevadas de paladio (hasta 5% en moles), junto con una mayor cantidad de cocatalizador de cobre. Loscomplejos dePd II son de hecho precatalizadores ya que deben reducirse a Pd (0) antes de que pueda comenzar la catálisis. Loscomplejos dePd II generalmente exhiben una mayor estabilidad que loscomplejosde Pd 0 y pueden almacenarse en condiciones normales de laboratorio durante meses. Loscatalizadores dePd II se reducen a Pd 0 en la mezcla de reacción mediante una amina , unligando de fosfina u otro reactivo en la mezcla, lo que permite que prosiga la reacción. Por ejemplo, la oxidación de trifenilfosfina a óxido de trifenilfosfina puede conducir a la formación de Pd 0 in situ cuando [Pd (PPh
3)
2Cl
2] se utiliza.
Las sales de cobre (I), como CuI , reaccionan con el alquino terminal y producen un acetiluro de cobre (I), que actúa como una especie activada para las reacciones de acoplamiento. Cu (I) es un cocatalizador en la reacción y se usa para aumentar la velocidad de la reacción.
Haluros de arilo y pseudohaluros
La elección del sustrato de haluro de arilo o pseudohaluro ( carbono sp 2 ) es uno de los factores que influye principalmente en la reactividad del sistema catalítico de Sonogashira. La reactividad de los haluros es mayor frente al yodo y los haluros de vinilo son más reactivos que los haluros de arilo análogos.
También se pueden emplear triflatos de arilo en lugar de haluros de arilo.
Precursores de arenodiazonio
Se ha informado que las sales de arenodiazonio son una alternativa a los haluros de arilo para la reacción de acoplamiento de Sonogashira. El cloruro de oro (I) se ha utilizado como cocatalizador combinado con cloruro de paladio (II) en el acoplamiento de sales de arendiazonio con alquinos terminales, un proceso que se lleva a cabo en presencia de cloruro de bis-2,6-diisopropilfenil dihidroimidazolio (IPr NHC) (5% en moles) para generar in situ un complejo de NHC-paladio y 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (DBMP) como base en acetonitrilo como disolvente a temperatura ambiente. Este acoplamiento se puede llevar a cabo partiendo de anilinas mediante la formación de la sal de diazonio seguido por el acoplamiento de Sonogashira in situ , donde las anilinas se transforman en sal de diazonio y posteriormente se convierten en alquino mediante acoplamiento con fenilacetileno.
Alquinos
Pueden emplearse varios alquinos aromáticos para producir los productos disustituidos deseados con rendimientos satisfactorios. Los alquinos alifáticos son generalmente menos reactivos.
Bases
Debido al papel crucial de la base, se deben agregar aminas específicas en exceso o como disolvente para que prosiga la reacción. Se ha descubierto que las aminas secundarias como piperidina, morfolina o diisopropilamina en particular pueden reaccionar de manera eficiente y reversible con trans - RPdX (PPh
3)
2complejos sustituyendo un PPh
3ligando. La constante de equilibrio de esta reacción depende de R, X, un factor de basicidad y del impedimento estérico de la amina. El resultado es la competencia entre la amina y el grupo alquino por este intercambio de ligando, razón por la cual la amina generalmente se agrega en exceso para promover la sustitución preferencial.
Variaciones de reacción
Acoplamiento Sonogashira sin cobre
Si bien se agrega un cocatalizador de cobre a la reacción para aumentar la reactividad, la presencia de cobre puede resultar en la formación de dímeros de alquino. Esto conduce a lo que se conoce como la reacción de acoplamiento de Glaser , que es una formación no deseada de productos de homogéneo de derivados de acetileno tras la oxidación . Como resultado, cuando se ejecuta una reacción de Sonogashira con un cocatalizador de cobre, es necesario ejecutar la reacción en una atmósfera inerte para evitar la dimerización no deseada. Se han desarrollado variaciones sin cobre de la reacción de Sonogashira para evitar la formación de los productos de homocupuesto. Hay otros casos en los que debe evitarse el uso de cobre, como las reacciones de acoplamiento que involucran sustratos que tienen ligandos de cobre potenciales, por ejemplo, porfirinas de base libre .
Acoplamiento inverso Sonogashira
En un acoplamiento de Sonogashira inverso, los reactivos son un compuesto de arilo o vinilo y un haluro de alquinilo.
Variaciones de catalizador
Co-catálisis de plata
En algunos casos, se pueden usar cantidades estequiométricas de óxido de plata en lugar de CuI para acoplamientos Sonogashira sin cobre.
Catalizadores de níquel
Recientemente, se ha desarrollado un acoplamiento de Sonogashira catalizado con níquel que permite el acoplamiento de haluros de alquilo no activados con acetileno sin el uso de paladio, aunque todavía se necesita un cocatalizador de cobre. También se ha informado de que el oro se puede utilizar como catalizador heterogéneo, lo que se demostró en el acoplamiento de fenilacetileno y yodobenceno con un catalizador de Au / CeO 2 . En este caso, la catálisis se produce de forma heterogénea en las nanopartículas de Au, con Au (0) como sitio activo. También se encontró que la selectividad para el producto de acoplamiento cruzado deseable se mejoraba con soportes tales como CeO 2 y La 2 O 3 . Además, los acoplamientos de Sonogashira catalizados con hierro se han investigado como alternativas relativamente baratas y no tóxicas al paladio. Aquí, se propone que el FeCl 3 actúe como catalizador de metal de transición y el Cs 2 CO 3 como base, procediendo así teóricamente a través de un mecanismo sin paladio y sin cobre.
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| Reacción de Sonogashira sin paladio catalizada por hierro |
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Si bien se ha demostrado que el mecanismo libre de cobre es viable, los intentos de incorporar los diversos metales de transición mencionados anteriormente como alternativas menos costosas a los catalizadores de paladio han mostrado un historial pobre de éxito debido a la contaminación de los reactivos con trazas de paladio, lo que sugiere que estas vías teorizadas son extremadamente improbables, si no imposibles, de lograr.
Los estudios han demostrado que los materiales de partida orgánicos e inorgánicos también pueden contener suficiente paladio ( nivel de ppb ) para el acoplamiento.
Co-catálisis de oro y paladio
Se ha informado de una metodología combinada de oro y paladio altamente eficiente para el acoplamiento de Sonogashira de una amplia gama de haluros de arilo y heteroarilo electrónica y estructuralmente diversos. La reactividad ortogonal de los dos metales muestra una alta selectividad y una tolerancia extrema del grupo funcional en el acoplamiento de Sonogashira. Un breve estudio mecanicista revela que el intermedio de oro-acetiluro entra en el ciclo catalítico de paladio en el paso de transmetalación.
Complejos de paladio dendrimérico
Los problemas relacionados con la recuperación del catalizador, a menudo caro, después de la formación del producto, plantean un serio inconveniente para las aplicaciones a gran escala de catálisis homogénea. Las estructuras conocidas como metalodendrímeros combinan las ventajas de los catalizadores homogéneos y heterogéneos, ya que son solubles y están bien definidos a nivel molecular, pero pueden recuperarse por precipitación, ultrafiltración o ultracentrifugación. Se pueden encontrar algunos ejemplos recientes sobre el uso de catalizadores de complejo de paladio dendrítico para la reacción de Sonogashira sin cobre. Así, se han utilizado varias generaciones de catalizadores dendríticos de poliamino fosfina paladio (II) bidentados solubilizados en trietilamina para el acoplamiento de yoduros y bromuros de arilo a 25-120 ° C, y de cloruros de arilo, pero con rendimientos muy bajos. Los catalizadores dendriméricos podrían recuperarse normalmente por simple precipitación y filtración y reutilizarse hasta cinco veces, observándose una actividad disminuida producida por la descomposición del dendrímero y no por la lixiviación de paladio. Estos catalizadores dendriméricos mostraron un efecto dendrítico negativo; es decir, la eficacia del catalizador disminuye a medida que aumenta la generación de dendrímero. El ligando de fosfina polimérica reciclable que se muestra a continuación se obtiene de la polimerización por metátesis con apertura de anillo de un derivado de norborneno y se ha utilizado en la reacción de Sonogashira co-catalizada con cobre de piodobenzoato de metilo y fenilacetileno usando Pd (dba)
2· CHCl
3como fuente de paladio. A pesar de la recuperación por filtración, la actividad catalítica del polímero disminuyó en aproximadamente un 4-8% en cada experimento de reciclado.
Ligandos de nitrógeno
Las piridinas y pirimidinas han mostrado buenas propiedades de complejación para el paladio y se han empleado en la formación de catalizadores adecuados para acoplamientos de Sonogashira. El complejo de dipirimidil-paladio que se muestra a continuación se ha empleado en el acoplamiento libre de cobre de yodo-, bromo- y clorobenceno con fenilacetileno usando N-butilamina como base en disolvente THF a 65 ° C. Además, todas las características estructurales de este complejo se han caracterizado por un extenso análisis de rayos X, verificando la reactividad observada.
Más recientemente, se ha obtenido el complejo de dipiridilpaladio y se ha utilizado en la reacción de acoplamiento de Sonogashira sin cobre de yoduros y bromuros de arilo en N-metilpirrolidinona (NMP) utilizando acetato de tetra-n-butilamonio (TBAA) como base a temperatura ambiente. Este complejo también se ha utilizado para el acoplamiento de yoduros y bromuros de arilo en agua a reflujo como disolvente y en presencia de aire, utilizando pirrolidina como base y TBAB como aditivo, aunque su eficacia fue mayor en N-metilpirrolidinona (NMP) como disolvente.
Complejos de paladio de carbeno N- heterocíclico (NHC)
Los carbenos N- heterocíclicos (NHC) se han convertido en uno de los ligandos más importantes en la catálisis de metales de transición. El éxito de los NHC normales se atribuye en gran medida a sus capacidades superiores de donación de σ en comparación con las fosfinas, que es incluso mayor en los homólogos de NHC anormales. Empleados como ligandos en complejos de paladio, los NHC contribuyeron en gran medida a la estabilización y activación de los precatalizadores y, por lo tanto, han encontrado aplicación en muchas áreas de catálisis organometálica homogénea, incluidos los acoplamientos de Sonogashira.
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| Un ejemplo de complejo derivado de paladio (II) con ligando NHC normal. | Eficiente i Catalizador PEPPSI para la reacción de Sonogashira sin Cu en agua. |
Ejemplos interesantes de NHC anormales se basan en la estructura mesoiónica del 1,2,3-triazol-5-ilideno. Un catalizador de paladio eficaz, catiónicos de PEPPSI tipo, es decir, i PEPPSI ( i nternal p yridine- e volución p recatalyst p reparación s tabilization y i nitiation) se demostró para catalizar eficazmente la reacción de Sonogashira libre de cobre en agua como el único disolvente, en condiciones aeróbicas, en ausencia de cobre, aminas, fosfinas y otros aditivos.
Aplicaciones en síntesis
Los acoplamientos de Sonogashira se emplean en una amplia gama de reacciones sintéticas, principalmente debido a su éxito en facilitar las siguientes transformaciones desafiantes:
Reacciones de alquinilación
El acoplamiento de un alquino terminal y un anillo aromático es la reacción fundamental cuando se habla de aplicaciones de la reacción de Sonogashira sin cobre o promovida por cobre. La lista de casos en los que se ha empleado la reacción típica de Sonogashira con haluros de arilo es amplia y es difícil elegir ejemplos ilustrativos. A continuación se muestra un uso reciente de esta metodología para el acoplamiento de fenilalanina yodada con un alquino terminal derivado de d -biotina utilizando una especie de Pd (0) generada in situ como catalizador, lo que permitió la preparación de un derivado de fenilalanina enlazado con alquino para aplicaciones bioanalíticas. También hay ejemplos de los socios de acoplamiento unidos ambos a resinas alílicas, con el catalizador de Pd (0) efectuando la escisión de los sustratos y el posterior acoplamiento de Sonogashira en solución.
Productos naturales
Muchos metabolitos que se encuentran en la naturaleza contienen restos alquinos o eninos y, por lo tanto, la reacción de Sonogashira ha encontrado una utilidad frecuente en sus síntesis. Varias de las aplicaciones más recientes y prometedoras de esta metodología de acoplamiento hacia la síntesis total de productos naturales emplearon exclusivamente la reacción típica cocatalizada con cobre.
Un ejemplo del acoplamiento de un yoduro de arilo a un aril acetileno puede verse en la reacción del alcohol yodado y el tris (isopropil) sililacetileno, que dio alquino, un intermedio en la síntesis total del alcaloide de benzindenoazepina bulgaramina.
Hay otros ejemplos recientes del uso de yoduros de arilo para la preparación de intermedios en condiciones típicas de Sonogashira, que, después de la ciclación, dan lugar a productos naturales como bencilisoquinolina o alcaloides indol. Un ejemplo es la síntesis de alcaloides bencilisoquinolina (+) - ( S ) - laudanosina y (-) - ( S ) -xilopinina. La síntesis de estos productos naturales implicó el uso del acoplamiento cruzado de Sonogashira para construir la columna vertebral de carbono de cada molécula.
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Enynes y enediynes
El resto 1,3-enino es una unidad estructural importante para compuestos naturales y biológicamente activos. Puede derivarse de sistemas vinílicos y acetilenos terminales mediante el uso de un procedimiento estereoespecífico de retención de configuración, como la reacción de Sonogashira. Los yoduros de vinilo son los haluros de vinilo más reactivos a la adición oxidativa de Pd 0 y, por lo tanto, su uso es más frecuente para las reacciones de acoplamiento cruzado de Sonogashira debido a las condiciones generalmente más suaves empleadas. Algunos ejemplos incluyen:
- El acoplamiento de 2-yodo-prop-2-enol con una amplia gama de acetilenos.
- La preparación de un alqu-2-inilbuta-1,3-dienos a partir del acoplamiento cruzado de un diyoduro y fenilacetileno, como se muestra a continuación.
Productos farmacéuticos
La versatilidad de la reacción de Sonogashira la convierte en una reacción ampliamente utilizada en la síntesis de una variedad de compuestos. Una de esas aplicaciones farmacéuticas es la síntesis de SIB-1508Y, que se conoce más comúnmente como altiniclina . La altiniclina es un agonista nicotínico del receptor de acetilcolina que ha demostrado tener potencial en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Tourette, la esquizofrenia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). A partir de 2008, la altiniclina se ha sometido a ensayos clínicos de fase II.
La reacción de acoplamiento cruzado de Sonogashira se puede utilizar en la síntesis de derivados de imidazopiridina.
