Síndrome de Rett - Rett syndrome

Síndrome de Rett
Otros nombres	Hiperamonemia cerebroatrófica ( obsoleta ); síndrome de demencia, ataxia y pérdida del uso intencionado de la mano
Chica con síndrome de Rett posicionada para trabajo dental
Especialidad	Psiquiatría , pediatría
Síntomas	Deficiencias en el lenguaje y la coordinación y movimientos repetitivos, crecimiento más lento, cabeza más pequeña
Complicaciones	Convulsiones , escoliosis , problemas para dormir.
Inicio habitual	Después de los 6 a 18 meses de edad
Duración	Para toda la vida
Causas	Mutación en el gen MECP2
Método de diagnóstico	Según los síntomas, pruebas genéticas
Diagnóstico diferencial	Síndrome de Angelman , autismo , parálisis cerebral , diversos trastornos neurodegenerativos.
Tratamiento	Educación especial , fisioterapia, aparatos ortopédicos
Medicamento	Anticonvulsivos
Pronóstico	La esperanza de vida para muchos es la mediana edad.
Frecuencia	1 de cada 8.500 mujeres

El síndrome de Rett ( RTT ) es un trastorno genético que suele manifestarse después de los 6 a 18 meses de edad en las mujeres. Los síntomas incluyen deficiencias en el lenguaje y la coordinación y movimientos repetitivos. Los afectados suelen tener un crecimiento más lento, dificultad para caminar y un tamaño de cabeza más pequeño . Las complicaciones del síndrome de Rett pueden incluir convulsiones , escoliosis y problemas para dormir . Sin embargo, la gravedad de la afección es variable.

Síndrome de Rett es debido a una mutación genética en el gen MECP2 gen, en el cromosoma X . Casi siempre ocurre como una nueva mutación, y menos del uno por ciento de los casos se heredan de los padres de una persona. Ocurre casi exclusivamente en niñas; los niños que tienen una mutación similar suelen morir poco después del nacimiento. El diagnóstico se basa en los síntomas y se puede confirmar con pruebas genéticas .

No existe una cura conocida para el síndrome de Rett. El tratamiento está dirigido a mejorar los síntomas. Se pueden usar anticonvulsivos para ayudar con las convulsiones. La educación especial , la fisioterapia y los aparatos ortopédicos también pueden ser útiles. Muchos de los que padecen la afección viven hasta la mediana edad.

La afección afecta aproximadamente a 1 de cada 8.500 mujeres. Fue descrito por primera vez por el pediatra austríaco Andreas Rett en 1966. Como sus escritos estaban en alemán, no se hicieron muy conocidos en el mundo de habla inglesa. El pediatra sueco Bengt Hagberg publicó un artículo en inglés en 1983 y nombró la afección en honor a Rett. En 1999, el médico libanés-estadounidense Huda Zoghbi descubrió la mutación que causa la afección.

Signos y síntomas

Etapa I

La etapa I, llamada de inicio temprano, generalmente comienza entre los 6 y los 18 meses de edad. Esta etapa a menudo se pasa por alto porque los síntomas del trastorno pueden ser algo vagos y es posible que los padres y los médicos no noten la sutil desaceleración del desarrollo al principio. El bebé puede comenzar a mostrar menos contacto visual y tener menos interés en los juguetes. Puede haber retrasos en las habilidades motoras gruesas, como sentarse o gatear. Es posible que se retuerzan las manos y que disminuya el crecimiento de la cabeza, pero no lo suficiente como para llamar la atención. Esta etapa suele durar unos meses, pero puede durar más de un año.

Estadio II

La etapa II, o la etapa de destrucción rápida, generalmente comienza entre las edades de 1 y 4 años y puede durar semanas o meses. Su aparición puede ser rápida o gradual a medida que el niño pierde la habilidad manual y el lenguaje hablado. Los movimientos característicos de las manos, como retorcerse, lavarse, aplaudir o golpear, así como mover repetidamente las manos hacia la boca, a menudo comienzan durante esta etapa que se llama boca. El niño puede tomar las manos entrelazadas detrás de la espalda o a los lados, tocándolas, agarrándolas y soltándolas al azar. Los movimientos continúan mientras el niño está despierto pero desaparecen durante el sueño. Pueden producirse irregularidades respiratorias como episodios de apnea e hiperventilación, aunque la respiración suele mejorar durante el sueño. Algunas niñas también muestran síntomas de tipo autista, como pérdida de la interacción social y la comunicación. Caminar puede ser inestable y puede resultar difícil iniciar los movimientos motores. El crecimiento de la cabeza más lento generalmente se nota durante esta etapa.

Estadio III

La etapa III, o meseta o etapa pseudoestacionaria, generalmente comienza entre los 2 y los 10 años y puede durar años. La apraxia , los problemas motores y las convulsiones son prominentes durante esta etapa. Sin embargo, puede haber una mejora en el comportamiento, con menos irritabilidad, llanto y rasgos autistas . En la etapa III puede haber más interés en el entorno y pueden mejorar el estado de alerta, la capacidad de atención y las habilidades de comunicación. Muchas niñas permanecen en esta etapa durante la mayor parte de sus vidas.

Estadio IV

La etapa IV, o la etapa de deterioro motor tardío, puede durar años o décadas. Las características destacadas incluyen movilidad reducida, curvatura de la columna y debilidad muscular, rigidez, espasticidad y aumento del tono muscular con una postura anormal de un brazo o una pierna. Las niñas que anteriormente podían caminar pueden dejar de caminar. Las habilidades cognitivas, comunicativas o manuales generalmente no disminuyen en la etapa IV. Los movimientos repetitivos de las manos pueden disminuir y la mirada suele mejorar.

Variantes

Los signos y síntomas de la forma típica del síndrome de Rett están bien descritos. Además de la forma clásica del síndrome de Rett, se han descrito varias formas atípicas a lo largo de los años; los principales grupos son:

• Variante congénita (variante de Rolando): en este subtipo severo de síndrome de Rett, el desarrollo de los pacientes y su perímetro cefálico son anormales desde el nacimiento. La mirada típica de los pacientes con síndrome de Rett suele estar ausente;
• Zappella variante del síndrome de Rett o variante del habla preservado: en este subtipo de síndrome de Rett los pacientes adquieren algunas habilidades manuales y el lenguaje se recupera parcialmente alrededor de la edad de 5 años (que es después de la fase de regresión). La altura, el peso y la circunferencia de la cabeza se encuentran a menudo en el rango normal y se puede observar una buena función motora gruesa. La variante de Zappella es una forma más leve del síndrome de Rett;
• Variante de Hanefeld o variante de epilepsia temprana. En esta forma de síndrome de Rett, los pacientes sufren de epilepsia antes de los 5 meses de edad.

La definición misma del síndrome de Rett se ha ido perfeccionando a lo largo de los años: a medida que las formas atípicas subsisten cerca de la forma clásica (Hagberg y Gillgerg, 1993), se ha introducido la terminología del "complejo de Rett".

Porque

Genéticamente, el síndrome de Rett (RTT) está causado por mutaciones en el gen MECP2 ubicado en el cromosoma X (que participa en el silenciamiento transcripcional y la regulación epigenética del ADN metilado) y puede surgir esporádicamente o por mutaciones de la línea germinal. En menos del 10% de los casos de RTT, también se ha encontrado que las mutaciones en los genes CDKL5 o FOXG1 se parecen a él. El síndrome de Rett se diagnostica inicialmente mediante observación clínica, pero el diagnóstico es definitivo cuando existe un defecto genético en el gen MECP2. En algunos casos muy raros, no se puede encontrar ningún gen mutado conocido; posiblemente debido a cambios en MECP2 que no son identificados por las técnicas actualmente utilizadas o mutaciones en otros genes que pueden resultar en similitudes clínicas.

Se ha argumentado que el síndrome de Rett es de hecho una condición del neurodesarrollo en oposición a una condición neurodegenerativa. Una prueba de esto es que los ratones con síndrome de Rett inducido no muestran muerte neuronal, y algunos estudios han sugerido que sus fenotipos pueden rescatarse parcialmente agregando el gen MECP2 funcional cuando son adultos. Esta información también ha contribuido a que se realicen más estudios destinados a tratar el trastorno.

Mutaciones esporádicas

En al menos el 95% de los casos de síndrome de Rett, la causa es una mutación de novo en el niño. Es decir, no se hereda de ninguno de los padres. Los padres son generalmente genotípicamente normales, sin una mutación MECP2.

En los casos de la forma esporádica de RTT, se cree que la MECP2 mutada deriva casi exclusivamente de una mutación de novo en la copia masculina del cromosoma X. Aún no se sabe qué causa la mutación de los espermatozoides, y tales mutaciones son raras.

Mutaciones de la línea germinal

También se puede heredar de madres fenotípicamente normales que tienen una mutación de la línea germinal en el gen que codifica la proteína 2 de unión a metil-CpG , MeCP2 . En estos casos, la herencia sigue un patrón dominante ligado al cromosoma X y se observa casi exclusivamente en las mujeres, ya que la mayoría de los hombres mueren en el útero o poco después del nacimiento. MECP2 se encuentra cerca del final del brazo largo del cromosoma X en Xq28. Una forma atípica de RTT, caracterizada por espasmos infantiles o epilepsia de inicio temprano, también puede ser causada por una mutación en el gen que codifica la quinasa dependiente de ciclina 5 ( CDKL5 ). El síndrome de Rett afecta a una de cada 12.500 mujeres nacidas antes de los 12 años.

Mecanismo

Déficits noradrenérgicos pontinos

Los niveles cerebrales de norepinefrina son más bajos en personas con síndrome de Rett (revisado en). La pérdida genética de MECP2 cambia las propiedades de las células en el locus coeruleus , la fuente exclusiva de inervación noradrenérgica de la corteza cerebral y el hipocampo . Estos cambios incluyen hiperexcitabilidad y disminución del funcionamiento de su inervación noradrenérgica. Además, se detectó una reducción del nivel de ARNm de tirosina hidroxilasa (Th), la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas, en toda la protuberancia de ratones machos nulos de MECP2 y hembras heterocigotas ( MECP2 +/-) adultas . Usando técnicas inmunocuantitativas, se mostró una disminución del nivel de tinción de la proteína Th, el número de neuronas que expresan TH del locus coeruleus y la densidad de arborización dendrítica que rodea la estructura en ratones sintomáticos deficientes en MeCP2 . Sin embargo, las células del locus coeruleus no están muriendo, pero es más probable que pierdan su fenotipo completamente maduro, ya que no se detectaron neuronas apoptóticas en la protuberancia.

Los investigadores han concluido que "debido a que estas neuronas son una fuente fundamental de norepinefrina en todo el tronco del encéfalo y el prosencéfalo y participan en la regulación de diversas funciones interrumpidas en el síndrome de Rett, como la respiración y la cognición, planteamos la hipótesis de que el locus coeruleus es un sitio crítico en cuya pérdida de MECP2 da como resultado una disfunción del SNC ". Por tanto, la restauración de la función normal del locus coeruleus puede tener un valor terapéutico potencial en el tratamiento del síndrome de Rett.

Alteraciones dopaminérgicas del mesencéfalo

La mayor parte de la dopamina en el cerebro de los mamíferos es sintetizada por núcleos ubicados en el mesencéfalo . La sustancia negra pars compacta (SNpc), el área tegmental ventral (VTA) y el campo retrorrubral (RRF) contienen neuronas dopaminérgicas que expresan tirosina hidroxilasa (Th, es decir, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas).

La vía nigro-estriatal se origina en SNpc e irradia su principal objetivo rostral, el Caudado-Putamen (CPu) a través del haz mediano del prosencéfalo (MFB). Esta conexión está implicada en la estrecha modulación de las estrategias motoras calculadas por un bucle cortico-ganglio basal-tálamo-cortical.

De hecho, sobre la base del modelo anatomofuncional canónico de los ganglios basales, la dopamina nigroestriatal es capaz de modular el bucle motor actuando sobre los receptores dopaminérgicos ubicados en las neuronas espinosas del medio GABAérgico estriado.

La desregulación de la vía nigroestriatal es causante de la enfermedad de Parkinson (EP) en humanos. La ablación tóxica y / o genética de las neuronas SNpc produce parkinsonismo experimental en ratones y primates. Las características comunes de los modelos animales con EP y EP son las alteraciones motoras (hipotonía, bradicinesia, hipocinesia).

La patología del RTT, en algunos aspectos, se superpone al fenotipo motor observado en los pacientes con EP. Varios estudios neuropatológicos en muestras cerebrales post mortem argumentaron a favor de una alteración de SNpc evidenciada por hipopigmentación de neuromelanina, reducción en el área de estructura e incluso signos controvertidos de apoptosis. Paralelamente, se subrayó un hipometabolismo por una reducción de varias catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina) y sus principales subproductos metabólicos. Están disponibles modelos de ratón de RTT y los más estudiados son ratones Mecp2 con deleción constitutiva desarrollados por los laboratorios Adrian Bird o Katelyn McCormick .

De acuerdo con el espectro motor del fenotipo RTT, los ratones nulos Mecp2 muestran anomalías motoras desde el día 30 postnatal que empeoran hasta la muerte. Estos modelos ofrecen un sustrato crucial para dilucidar los correlatos moleculares y neuroanatómicos de una deficiencia de MeCP2 . Recientemente (2008), se demostró que la deleción condicional de Mecp2 en neuronas catecolaminérgicas (mediante el cruce de ratones Th-Cre con Mecp2 flanqueados por loxP ) recapitula una sintomatología motora, se documentó además que los niveles cerebrales de Th en ratones que carecen de MeCP2 en las neuronas catecolaminérgicas solo se reducen, participando del fenotipo motor.

Sin embargo, el modelo más estudiado para la evaluación de terapias es el ratón nulo Mecp2 (totalmente desprovisto de MeCP2 ). En este contexto, una reducción en el número y tamaño del soma de neuronas que expresan Th está presente a partir de las 5 semanas de edad y se acompaña de una disminución de la inmunorreactividad de Th en el caudado-putamen, el principal objetivo de las neuronas dopaminérgicas que surgen del SNpc. Además, un análisis neuroquímico del contenido dopaminérgico en áreas microdiseccionadas del mesencéfalo y del estriado reveló una reducción de la dopamina a las cinco y nueve semanas de edad. Es de destacar que posteriormente (a las nueve semanas), los parámetros morfológicos se mantienen alterados pero no empeoran, mientras que el fenotipo progresa y los déficits conductuales son más severos. La cantidad de Th completamente activada (isoforma fosforilada con serina 40) en las neuronas que permanecen en el SNpc se ve levemente afectada a las 5 semanas, pero gravemente afectada a las 9 semanas. Finalmente, utilizando un tratamiento crónico y oral con L-Dopa en ratones deficientes en MeCP2 , los autores informaron una mejora de algunos de los déficits motores identificados previamente. En conjunto, estos resultados abogan por una alteración de la vía dopaminérgica nigroestriatal en animales deficientes en MeCP2 como contribuyente de los déficits neuromotores.

Existe una asociación de la enfermedad con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).

Mapa de ruta interactivo

Se ha publicado un mapa interactivo de las vías del síndrome de Rett .

Diagnóstico

Antes del descubrimiento de una causa genética, el síndrome de Rett había sido designado como un trastorno generalizado del desarrollo por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM), junto con los trastornos del espectro autista . Algunos argumentaron en contra de esta asignación concluyente porque el RTT se asemeja a los trastornos no autistas, como el síndrome de X frágil , la esclerosis tuberosa o el síndrome de Down, que también presentan características autistas. Después de que la investigación probara el mecanismo molecular, en 2013 el DSM-5 eliminó por completo el síndrome de la clasificación como trastorno mental.

El diagnóstico del síndrome de Rett implica una observación cercana del crecimiento y desarrollo del niño para observar cualquier anomalía con respecto a los hitos del desarrollo. Se considera un diagnóstico cuando se observa una disminución del crecimiento de la cabeza. Primero deben descartarse condiciones con síntomas similares.

Hay ciertos criterios que deben cumplirse para el diagnóstico. Un análisis de sangre puede descartar o descartar la presencia de la mutación MECP2, sin embargo, esta mutación también está presente en otras afecciones.

Para un diagnóstico clásico, se deben cumplir los cuatro criterios para descartar un diagnóstico, así como los dos criterios para descartar un diagnóstico. También pueden existir criterios de apoyo, pero no son necesarios para el diagnóstico. Para un diagnóstico atípico o variante, se deben cumplir al menos dos de los cuatro criterios para dictaminar en el diagnóstico, así como cinco de los once criterios de apoyo. También debe ocurrir un período de regresión de los síntomas seguido de recuperación o estabilización de los síntomas. A los niños a menudo se les diagnostica erróneamente que tienen autismo, parálisis cerebral u otra forma de retraso en el desarrollo. Una prueba positiva para la mutación MECP2 no es suficiente para hacer un diagnóstico.

Gobernando en

• Disminución o pérdida del uso de la motricidad fina
• Disminución o pérdida del habla verbal
• Anormalidades durante la marcha.
• Movimientos repetitivos de la mano como retorcerse / apretar o aplaudir / golpear

Descartado

• Lesión cerebral traumática, enfermedad neurometabólica o infección grave que pueden explicar mejor los síntomas
• Desarrollo psicomotor anormal durante los primeros seis meses de vida.

Criterios de apoyo

• Alteraciones respiratorias cuando está despierto.
• Bruxismo estando despierto
• Patrón de sueño alterado
• Tono muscular anormal
• Alteraciones vasomotoras periféricas
• Escoliosis / cifosis
• Retraso del crecimiento
• Pequeñas manos y pies fríos
• Hechizos inapropiados de risa / gritos
• Respuesta disminuida al dolor
• Comunicación visual intensa (señalar con los ojos)

Diagnóstico diferencial

Signos del síndrome de Rett que son similares al autismo :

Signos del síndrome de Rett que también están presentes en la parálisis cerebral (la regresión del tipo que se observa en el síndrome de Rett sería inusual en la parálisis cerebral; esta confusión rara vez se puede hacer):

Tratamiento

Actualmente no existe cura para el síndrome de Rett. El tratamiento está dirigido a mejorar la función y abordar los síntomas. Por lo general, se utiliza un enfoque de equipo multidisciplinario para tratar a la persona durante toda la vida. Este equipo puede incluir un médico de atención primaria , un fisioterapeuta, un terapeuta ocupacional, un patólogo del habla y el lenguaje, un nutricionista y servicios de apoyo en entornos académicos y ocupacionales. Algunos niños pueden requerir equipos y ayudas especiales, como aparatos ortopédicos para detener la escoliosis, férulas para modificar los movimientos de las manos y programas nutricionales para ayudarlos a mantener un peso adecuado.

El tratamiento del síndrome de Rett incluye:

Debido al mayor riesgo de muerte cardíaca súbita, cuando se detecta síndrome de QT largo en un electrocardiograma de detección anual, se trata con un antiarrítmico como un betabloqueante . Existe alguna evidencia de que la fenitoína puede ser más eficaz que un betabloqueante.

Pronóstico

Los varones con mutaciones patógenas de MECP2 por lo general mueren dentro de los primeros 2 años por encefalopatía grave , a menos que tengan uno o más cromosomas X adicionales o tengan mosaicismo somático .

Los fetos masculinos con el trastorno rara vez sobreviven a término. Debido a que el gen que causa la enfermedad se encuentra en el cromosoma X, una mujer nacida con una mutación MECP2 en su cromosoma X tiene otro cromosoma X con una copia aparentemente normal del mismo gen, mientras que un hombre con la mutación en su cromosoma X no tiene otro cromosoma X, solo un cromosoma Y; por tanto, no tiene un gen normal. Sin un gen normal que proporcione proteínas normales además de las proteínas anormales causadas por una mutación MECP2, el feto masculino con cariotipo XY no puede retrasar el desarrollo de la enfermedad, de ahí el fracaso de muchos fetos masculinos con una mutación MECP2 para sobrevivir a término. .

Sin embargo, las hembras con una mutación MECP2 tienen un cromosoma no mutante que les proporciona suficiente proteína normal para sobrevivir más tiempo. La investigación muestra que los hombres con síndrome de Rett pueden ser el resultado del síndrome de Klinefelter , en el que el hombre tiene un cariotipo XXY. Por lo tanto, un gen MECP2 no mutante es necesario para que un embrión afectado de Rett sobreviva en la mayoría de los casos, y el embrión, masculino o femenino, debe tener otro cromosoma X.

Sin embargo, ha habido varios casos de varones con cariotipo 46, XY con una mutación MECP2 (asociada con el síndrome de Rett clásico en mujeres) a término, que se vieron afectados por encefalopatía neonatal y fallecieron antes de los 2 años de edad. Se desconoce la incidencia del síndrome de Rett en los hombres, en parte debido a la baja supervivencia de los fetos masculinos con las mutaciones de MECP2 asociadas al síndrome de Rett, y en parte a las diferencias entre los signos causados ​​por mutaciones de MECP2 y los causados ​​por la de Rett.

Las hembras pueden vivir hasta 40 años o más. Los estudios de laboratorio sobre el síndrome de Rett pueden mostrar anomalías como:

• Anormalidades del EEG a partir de los 2 años
• glicolípidos cerebrales atípicos
• niveles elevados de beta- endorfina y glutamato en el líquido cefalorraquídeo
• reducción de sustancia P
• disminución de los niveles de factores de crecimiento nervioso en el LCR

Una alta proporción de muertes son repentinas, pero la mayoría no tiene una causa identificable; en algunos casos, la muerte es el resultado más probable de:

• disfunción espontánea del tronco encefálico
• paro cardíaco , probablemente debido a síndrome de QT largo , taquicardia ventricular u otras arritmias
• convulsiones
• perforación gástrica

Historia

Andreas Rett , un pediatra de Viena, describió por primera vez la afección en 1966. Como sus escritos estaban en alemán, no se hicieron muy conocidos en el mundo de habla inglesa. Bengt Hagberg, un pediatra sueco, publicó un artículo en inglés en 1983 y nombró la afección en honor a Rett. En 1999, el médico libanés-estadounidense Huda Zoghbi descubrió la mutación que causa la afección.

Investigar

La terapia génica está en estudio en modelos animales para lograr la expresión regulada de un gen MECP2 normal.

Referencias

enlaces externos

Clasificación	D CIE - 10 : F84.2 ICD - 9-CM : 330,8 OMIM : 312750 DeCS : D015518 Enfermedades DB : 29908
Recursos externos	MedlinePlus : 001536 eMedicine : artículo / 916377 GeneReviews : trastornos relacionados con MECP2 Orphanet : 778