Ácido borónico - Boronic acid
Un ácido borónico es un compuesto relacionado con el ácido bórico en el que uno de los tres grupos hidroxilo se reemplaza por un grupo alquilo o arilo . Como compuesto que contiene un enlace carbono-boro , los miembros de esta clase pertenecen a la clase más amplia de organoboranos . Los ácidos borónicos actúan como ácidos de Lewis . Su característica única es que son capaces de formar complejos covalentes reversibles con azúcares , aminoácidos , ácidos hidroxámicos , etc. (moléculas con vicinal , (1,2) o de vez en cuando (1,3) donantes de base de Lewis sustituidos ( alcohol , amina , carboxilato)). El p K a de un ácido borónico es ~ 9, pero pueden formar complejos de boronato tetraédricos con p K a ~ 7. Ocasionalmente se usan en el área del reconocimiento molecular para unirse a sacáridos para detección fluorescente o transporte selectivo de sacáridos a través de membranas.
Los ácidos borónicos se utilizan ampliamente en química orgánica como componentes químicos e intermedios predominantemente en el acoplamiento de Suzuki . Un concepto clave en su química es la transmetalación de su residuo orgánico en un metal de transición.
El compuesto bortezomib con un grupo de ácido borónico es un fármaco utilizado en quimioterapia . El átomo de boro en esta molécula es una subestructura clave porque a través de él se bloquean ciertos proteasomas que de otro modo degradarían las proteínas. Se sabe que los ácidos borónicos se unen a las serinas del sitio activo y forman parte de los inhibidores de la lipasa pancreática porcina , la subtilisina y la proteasa Kex2 . Además, los derivados del ácido borónico constituyen una clase de inhibidores de la tioesterasa 1 y 2 de acil-proteína humana , que son dianas de fármacos contra el cáncer dentro del ciclo Ras .
Se dice que el grupo funcional ácido borónico tiene una baja toxicidad inherente. Ésta es una de las razones de la popularidad del acoplamiento de Suzuki en el desarrollo y síntesis de agentes farmacéuticos. Sin embargo, recientemente se descubrió que una fracción significativa de los ácidos borónicos de uso común y sus derivados dan una prueba de Ames positiva y actúan como mutágenos químicos . Se cree que el mecanismo de mutagenicidad implica la generación de radicales orgánicos a través de la oxidación del ácido borónico por el oxígeno atmosférico.
Estructura y síntesis
En 1860, Edward Frankland fue el primero en informar sobre la preparación y aislamiento de un ácido borónico. El ácido etilborónico se sintetizó mediante un proceso de dos etapas. Primero, el dietilzinc y el borato de trietilo reaccionaron para producir trietilborano . Este compuesto luego se oxidó al aire para formar ácido etilborónico. Varias rutas sintéticas son ahora de uso común y muchos ácidos borónicos estables al aire están disponibles comercialmente.
Los ácidos borónicos suelen tener altos puntos de fusión. Son propensos a formar anhídridos por pérdida de moléculas de agua, típicamente para dar trímeros cíclicos .
Ácido borónico | R | Estructura | Masa molar | número CAS | Punto de fusión ° C |
---|---|---|---|---|---|
Ácido fenilborónico | Fenilo | 121,93 | 98-80-6 | 216–219 | |
Ácido 2-tienilborónico | Tiofén | 127,96 | 6165-68-0 | 138–140 | |
Ácido metilborónico | Metilo | 59,86 | 13061-96-6 | 91–94 | |
ácido cis- propenilborónico | propeno | 85,90 | 7547-96-8 | 65–70 | |
Ácido trans- propenilborónico | propeno | 85,90 | 7547-97-9 | 123-127 |
Síntesis
Los ácidos borónicos se pueden obtener mediante varios métodos. La forma más común es la reacción de compuestos organometálicos a base de litio o magnesio ( Grignards ) con ésteres de borato . Por ejemplo, el ácido fenilborónico se produce a partir de bromuro de fenilmagnesio y borato de trimetilo seguido de hidrólisis.
- PhMgBr + B (OMe) 3 → PhB (OMe) 2 + MeOMgBr
- PhB (OMe) 2 + H 2 O → PhB (OH) 2 + MeOH
Otro método es la reacción de un arilsilano (RSiR 3 ) con tribromuro de boro (BBr 3 ) en una transmetalación a RBBr 2 seguida de hidrólisis ácida.
Un tercer método es mediante la reacción catalizada por paladio de haluros de arilo y triflatos con ésteres de diboronilo en una reacción de acoplamiento conocida como reacción de borilación de Miyaura . Una alternativa a los ésteres en este método es el uso de ácido diborónico o tetrahidroxidiboro ([B (OH 2 )] 2 ).
Ésteres borónicos (también llamados ésteres de boronato)
Los ésteres borónicos son ésteres formados entre un ácido borónico y un alcohol.
Compuesto | Formula general | Estructura general |
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Ácido borónico | RB (OH) 2 |
|
Éster borónico | RB (O) 2 |
|
Los compuestos pueden obtenerse a partir de ésteres de borato por condensación con alcoholes y dioles . El ácido fenilborónico se puede autocondensar en el trímero cíclico llamado anhídrido de trifenilo o trifenilboroxina.
Éster borónico | Diol | Fórmula estructural | Masa molar | número CAS | Punto de ebullición (° C) |
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Éster de pinacol de ácido alilborónico | pinacol | 168.04 | 72824-04-5 | 50–53 (5 mmHg) | |
Éster de trimetilenglicol de ácido fenilborónico | trimetilenglicol | 161,99 | 4406-77-3 | 106 (2 mm Hg) | |
Diisopropoximetilborano | isopropanol | 144.02 | 86595-27-9 | 105-107 |
Los compuestos con estructuras cíclicas de 5 miembros que contienen el enlace C – O – B – O – C se denominan dioxaborolanos y los que tienen anillos de 6 miembros, dioxaborinos .
Aplicaciones de la química orgánica
Reacción de acoplamiento de Suzuki
Los ácidos borónicos se utilizan en química orgánica en la reacción de Suzuki . En esta reacción, el átomo de boro intercambia su grupo arilo con un grupo alcoxi del paladio.
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Acoplamiento Chan – Lam
En el acoplamiento Chan-Lam, el ácido alquil, alquenil o aril borónico reacciona con un compuesto que contiene N – H u O – H con Cu (II) como acetato de cobre (II) y oxígeno y una base como la piridina formando un nuevo carbono –Enlace de nitrógeno o enlace de carbono-oxígeno, por ejemplo, en esta reacción de 2-piridona con ácido trans -1-hexenilborónico:
La secuencia del mecanismo de reacción es la desprotonación de la amina, la coordinación de la amina al cobre (II), la transmetalación (transfiriendo el grupo alquilboro al cobre y el grupo acetato de cobre al boro), oxidación de Cu (II) a Cu (III) por oxígeno y finalmente eliminación reductora de Cu (III) a Cu (I) con formación del producto. La eliminación reductora directa de Cu (II) a Cu (0) también tiene lugar pero es muy lenta. En los sistemas catalíticos, el oxígeno también regenera el catalizador de Cu (II).
Acoplamiento Liebeskind-Srogl
En el acoplamiento de Liebeskind-Srogl, un éster de tiol se acopla con un ácido borónico para producir una cetona .
Adición conjugada
El residuo orgánico de ácido borónico es un nucleófilo en adición conjugada también junto con un metal. En un estudio, el éster de pinacol del ácido alilborónico se hace reaccionar con dibencilideno acetona en una adición conjugada de este tipo:
- El sistema catalizador en esta reacción es tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) / triciclohexilfosfina .
Otra adición conjugada es la de gramina con ácido fenilborónico catalizada por el dímero de cloruro de ciclooctadieno rodio :
Oxidación
Los ésteres borónicos se oxidan a los correspondientes alcoholes con base y peróxido de hidrógeno (para un ejemplo, ver: carbenoide )
Homologación
- En la homologización del éster borónico, un grupo alquilo cambia de boro en un boronato a carbono:
En esta reacción, el diclorometil-litio convierte el éster borónico en un boronato. Un ácido de Lewis entonces induce una reordenación del grupo alquilo con desplazamiento del grupo cloro. Finalmente, un reactivo organometálico , como un reactivo de Grignard, desplaza el segundo átomo de cloro, lo que conduce efectivamente a la inserción de un grupo RCH 2 en el enlace CB. Otra reacción que presenta una migración de boronato-alquilo es la reacción de Petasis .
Cambios alílicos electrofílicos
Los ésteres de alilo borónicos se involucran en cambios de alilo electrofílicos de manera muy similar a los colgantes de silicio en la reacción de Sakurai . En un estudio, un reactivo de dialilación combina ambos:
Hidrólisis
La hidrólisis de los ésteres borónicos de nuevo al ácido borónico y al alcohol se puede lograr en ciertos sistemas con cloruro de tionilo y piridina . Los ácidos o ésteres arilborónicos pueden hidrolizarse a los correspondientes fenoles mediante reacción con hidroxilamina a temperatura ambiente.
Reacciones de acoplamiento C – H
El compuesto de diboro bis (pinacolato) diboro reacciona con heterociclos aromáticos o arenos simples a un éster de arilboronato con catalizador de iridio [IrCl (COD)] 2 (una modificación del catalizador de Crabtree ) y base 4,4′-di-terc-butil-2 , 2′-bipiridina en una reacción de acoplamiento de CH , por ejemplo, con benceno :
En una modificación, el areno reacciona usando solo un equivalente estequiométrico en lugar de un gran exceso usando el pinacolborano más barato :
A diferencia de la sustitución aromática electrófila ordinaria (EAS) donde dominan los efectos electrónicos , la regioselectividad en este tipo de reacción está determinada únicamente por la masa estérica del complejo de iridio. Esto se aprovecha en una metabromación de m -xileno que, según la norma AES, daría al producto orto:
Protonolisis
La protodesboronación es una reacción química que implica la protonólisis de un ácido borónico (u otro compuesto organoborano) en la que se rompe un enlace carbono-boro y se reemplaza por un enlace carbono-hidrógeno. La protodesboronación es una reacción secundaria no deseada bien conocida y frecuentemente asociada con reacciones de acoplamiento catalizadas por metales que utilizan ácidos borónicos (ver reacción de Suzuki ). Para un ácido borónico dado, la propensión a sufrir protodesboronación es muy variable y depende de varios factores, como las condiciones de reacción empleadas y el sustituyente orgánico del ácido borónico:
Química supramolecular
Reconocimiento de sacáridos
La interacción covalente por pares entre ácidos borónicos y grupos hidroxi que se encuentran en alcoholes y ácidos es rápida y reversible en soluciones acuosas . El equilibrio establecido entre los ácidos borónicos y los grupos hidroxilo presentes en los sacáridos se ha empleado con éxito para desarrollar una gama de sensores para sacáridos. Una de las ventajas clave de esta estrategia covalente dinámica radica en la capacidad de los ácidos borónicos para superar el desafío de unir especies neutras en medios acuosos. Si se dispone correctamente, la introducción de una amina terciaria dentro de estos sistemas supramoleculares permitirá que se produzca la unión a pH fisiológico y permitirá que los mecanismos de señalización, como la emisión de fluorescencia mediada por transferencia de electrones fotoinducida, informen del evento de unión.
Las aplicaciones potenciales de esta investigación incluyen sistemas de monitoreo de glucosa en sangre para ayudar a controlar la diabetes mellitus . Como los sensores emplean una respuesta óptica, la monitorización podría lograrse utilizando métodos mínimamente invasivos, un ejemplo de ello es la investigación de una lente de contacto que contiene una molécula sensora basada en ácido borónico para detectar niveles de glucosa en los fluidos oculares .