Bortezomib - Bortezomib
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Velcade, Chemobort, Bortecad, otros |
| Otros nombres | PS-341 |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a607007 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Subcutáneo , intravenoso |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Enlace proteico | 83% |
| Metabolismo | Hígado , CYP muy involucrado |
| Vida media de eliminación | 9 a 15 horas |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.125.601 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 19 H 25 B N 4 O 4 |
| Masa molar | 384,24 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
Bortezomib , vendido bajo la marca Velcade entre otros, es un medicamento contra el cáncer que se usa para tratar el mieloma múltiple y el linfoma de células del manto . Esto incluye mieloma múltiple en aquellos que han recibido y no han recibido tratamiento anteriormente. Generalmente se usa junto con otros medicamentos. Se administra mediante inyección.
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, diarrea, cansancio, plaquetas bajas , fiebre, entumecimiento, glóbulos blancos bajos , dificultad para respirar, sarpullido y dolor abdominal. Otros efectos secundarios graves incluyen presión arterial baja , síndrome de lisis tumoral , insuficiencia cardíaca y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible . Pertenece a la clase de medicamentos conocidos como inhibidores del proteasoma . Actúa inhibiendo los proteasomas , complejos celulares que descomponen las proteínas.
Bortezomib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2003 y en la Unión Europea en 2004. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud .
Uso medico
Dos ensayos abiertos establecieron la eficacia de bortezomib (con o sin dexametasona ) en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días durante un máximo de ocho ciclos en pacientes con mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento con mucha pretratamiento. La fase III demostró la superioridad de bortezomib sobre un régimen de dosis alta de dexametasona (p. Ej., Mediana de TTP 6,2 frente a 3,5 meses y supervivencia a 1 año del 80% frente al 66%). Nuevos estudios muestran que el bortezomib puede ayudar potencialmente a recuperarse del tratamiento con vincristina en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, al reemplazar la vincristina en el proceso.
Bortezomib también se evaluó junto con otros fármacos para el tratamiento de mielomas múltiples en adultos. Se observó que bortezomib más lenalidomida más dexametasona , así como bortezomib más melfalán y prednisona, pueden dar lugar a un gran aumento de la supervivencia libre de progresión.
Efectos adversos
Los efectos gastrointestinales (GI) y la astenia son los eventos adversos más comunes. Bortezomib se asocia con neuropatía periférica en el 30% de las personas, lo que produce dolor. Esto puede ser peor en personas con neuropatía preexistente . Además, la mielosupresión que causa neutropenia y trombocitopenia también puede ocurrir y ser limitante de la dosis. Sin embargo, estos efectos secundarios suelen ser leves en relación con el trasplante de médula ósea y otras opciones de tratamiento para personas con enfermedad avanzada. Bortezomib se asocia con una alta tasa de herpes zóster , aunque el aciclovir profiláctico puede reducir el riesgo de esto.
Los efectos secundarios oculares como el chalazión o el orzuelo (orzuelo) pueden ser más comunes en las mujeres y han llevado a la interrupción del tratamiento. También se ha informado de nefritis intersticial aguda.
Interacciones con la drogas
En cambio, se descubrió que los polifenoles derivados del extracto de té verde, incluido el galato de epigalocatequina (EGCG), que se esperaba que tuvieran un efecto sinérgico, reducían la eficacia de bortezomib en experimentos de cultivo celular.
Farmacología
Estructura
El fármaco es un dipéptido protegido con N y puede escribirse como Pyz-Phe-boroLeu, que significa ácido pirazinoico , fenilalanina y leucina con un ácido borónico en lugar de un ácido carboxílico .
Mecanismo
El átomo de boro en bortezomib se une al sitio catalítico del proteasoma 26S con alta afinidad y especificidad. En las células normales, el proteasoma regula la expresión y función de las proteínas mediante la degradación de las proteínas ubiquitiladas , y también libera a la célula de proteínas anormales o mal plegadas. Los datos clínicos y preclínicos respaldan el papel del proteasoma en el mantenimiento del fenotipo inmortal de las células de mieloma, y los datos de cultivos celulares y xenoinjertos respaldan una función similar en los cánceres de tumores sólidos. Si bien es probable que estén involucrados múltiples mecanismos, la inhibición del proteasoma puede prevenir la degradación de factores proapoptóticos, desencadenando así la muerte celular programada en células neoplásicas. Recientemente, se encontró que bortezomib provocó un cambio rápido y dramático en los niveles de péptidos intracelulares que son producidos por el proteasoma. Se ha demostrado que algunos péptidos intracelulares son biológicamente activos, por lo que el efecto de bortezomib sobre los niveles de péptidos intracelulares puede contribuir a los efectos biológicos y / o secundarios del fármaco.
Farmacocinética y farmacodinámica
Después de la administración subcutánea, los niveles plasmáticos máximos son ~ 25-50 nM y este pico se mantiene durante 1-2 horas. Después de la inyección intravenosa, las concentraciones plasmáticas máximas son ~ 500 nM pero solo durante ~ 5 minutos, después de lo cual las concentraciones disminuyen rápidamente a medida que el fármaco se distribuye a los tejidos (el volumen de distribución es ~ 500 L). Ambas rutas proporcionan exposiciones iguales al fármaco y una eficacia terapéutica generalmente comparable. La semivida de eliminación es de 9 a 15 horas y el fármaco se elimina principalmente por metabolismo hepático.
La farmacodinámica de bortezomib se determina cuantificando la inhibición del proteasoma en células mononucleares de sangre periférica extraídas de personas que reciben el fármaco.
Historia
Bortezomib se fabricó originalmente en 1995 en Myogenics. El medicamento (PS-341) se probó en un pequeño ensayo clínico de fase I en personas con mieloma múltiple . Millennium Pharmaceuticals lo llevó a nuevos ensayos clínicos en octubre de 1999.
En mayo de 2003, siete años después de la síntesis inicial, bortezomib (comercializado como Velcade por Millennium Pharmaceuticals Inc.) fue aprobado en los Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en mieloma múltiple, según los resultados de SUMMIT. Ensayo de fase II. En 2008, el bortezomib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento inicial de personas con mieloma múltiple. Bortezomib fue aprobado previamente en 2005, para el tratamiento de personas con mieloma múltiple que habían recibido al menos una terapia previa y en 2003, para el tratamiento de mieloma múltiple más refractario.
La aprobación de 2008 se basó en un ensayo internacional, multicéntrico, abierto y de control activo en personas sin tratamiento previo con mieloma múltiple sintomático. Las personas se asignaron al azar para recibir nueve ciclos de melfalán oral (M) más prednisona (P) o MP más bortezomib. Las personas recibieron M (9 mg / m2) más prednisona (60 mg / m2) diariamente durante cuatro días cada 6 semanas o el mismo programa de MP con bortezomib, 1,3 mg / m2 iv los días 1, 8, 11, 22, 25, 29 y 32 de cada ciclo de 6 semanas durante 4 ciclos y luego una vez a la semana durante 4 semanas durante 5 ciclos. El tiempo hasta la progresión (TTP) fue el criterio principal de valoración de la eficacia. La supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta (RR) fueron criterios de valoración secundarios. Las personas elegibles tenían> 65 años. Se aleatorizó un total de 682 personas: 338 para recibir MP y 344 para la combinación de bortezomib más MP. Las características demográficas y basales de la enfermedad fueron similares entre los dos grupos.
El ensayo se detuvo después de un análisis intermedio preespecificado que mostraba una mejora estadísticamente significativa en TTP con la adición de bortezomib a MP (mediana 20,7 meses) en comparación con MP (mediana 15 meses) [HR: 0,54 (IC del 95%: 0,42, 0,70 ), p = 0,000002]. La SG, la SLP y la RR también fueron significativamente superiores para la combinación de bortezomib-MP.
En agosto de 2014, se aprobó bortezomib en los Estados Unidos para el retratamiento de adultos con mieloma múltiple que habían respondido previamente a la terapia con Velcade y recayeron al menos seis meses después de completar el tratamiento anterior.
En octubre de 2014, se aprobó bortezomib en los Estados Unidos para el tratamiento de personas que no habían recibido tratamiento previo con linfoma de células del manto (MCL).
sociedad y Cultura
Ciencias económicas
En el Reino Unido, NICE recomendó inicialmente que no se usara Velcade en octubre de 2006, debido a su costo de aproximadamente 18.000 libras esterlinas por persona y porque los estudios revisados por NICE informaron que solo podía extender la esperanza de vida en un promedio de seis meses con respecto al tratamiento estándar. Sin embargo, la empresa propuso posteriormente una reducción de costes vinculada al rendimiento para el mieloma múltiple, y esto fue aceptado.
Ver también
- Ixazomib , un inhibidor del proteasoma que se administra por vía oral.
- Peter Elliott (farmacólogo)
Referencias
enlaces externos
- "Bortezomib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Bortezomib" . Diccionario de drogas del NCI . Instituto Nacional del Cáncer.
- "Bortezomib" . Instituto Nacional del Cáncer . 5 de octubre de 2006.