Cicloadición azida-alquina de Huisgen - Azide-alkyne Huisgen cycloaddition
| Cicloadición azida-alquina de Huisgen | |
|---|---|
| Lleva el nombre de | Rolf Huisgen |
| Tipo de reacción | Reacción de formación de anillo |
| Identificadores | |
| Portal de química orgánica | huisgen-1,3-cicloadición-dipolar |
| ID de ontología RSC | RXNO: 0000269 |
La cicloadición azida-alquino de Huisgen es una cicloadición 1,3-dipolar entre una azida y un alquino terminal o interno para dar un 1,2,3-triazol . Rolf Huisgen fue el primero en comprender el alcance de esta reacción orgánica . El químico estadounidense Karl Barry Sharpless se ha referido a esta cicloadición como "la crema de la cosecha" de la química del clic y "el principal ejemplo de una reacción de clic".
En la reacción anterior, la azida 2 reacciona limpiamente con el alquino 1 para proporcionar el producto triazol como una mezcla de aducto 1,4 ( 3a ) y aducto 1,5 ( 3b ) a 98ºC en 18 horas.
La 1,3-cicloadición estándar entre una azida 1,3-dipolo y un alqueno como dipolarófilo se ha ignorado en gran medida debido a la falta de reactividad como resultado de olefinas pobres en electrones y reacciones secundarias de eliminación. Se ha encontrado cierto éxito con cicloadiciones no catalizadas por metales, como las reacciones que utilizan dipololarófilos que son olefinas o alquinos pobres en electrones.
Aunque las azidas no son el 1,3-dipolo más reactivo disponible para la reacción, se prefieren por su relativa falta de reacciones secundarias y estabilidad en condiciones sintéticas típicas.
Catálisis de cobre
Una variante notable de la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen es la variante catalizada por cobre (I), que ya no es una verdadera cicloadición concertada, en la que las azidas orgánicas y los alquinos terminales se unen para producir 1,4-regioisómeros de 1,2,3. -triazoles como productos únicos (sustitución en las posiciones 1 'y 4' como se muestra arriba). La variante catalizada por cobre (I) se informó por primera vez en 2002 en publicaciones independientes de Morten Meldal en el Laboratorio Carlsberg en Dinamarca y Valery Fokin y K. Barry Sharpless en el Instituto de Investigación Scripps . Si bien la variante catalizada por cobre (I) da lugar a un triazol a partir de un alquino terminal y una azida, formalmente no es una cicloadición 1,3-dipolar y, por lo tanto, no debería denominarse cicloadición de Huisgen. Esta reacción se denomina mejor cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre (I) (CuAAC).
Si bien la reacción se puede realizar usando fuentes comerciales de cobre (I) como bromuro cuproso o yoduro, la reacción funciona mucho mejor usando una mezcla de cobre (II) (por ejemplo, sulfato de cobre (II)) y un agente reductor (por ejemplo, ascorbato de sodio ) para producir Cu (I) in situ. Como el Cu (I) es inestable en disolventes acuosos, los ligandos estabilizadores son eficaces para mejorar el resultado de la reacción, especialmente si se usa tris (benciltriazolilmetil) amina (TBTA). La reacción se puede realizar en una variedad de disolventes y mezclas de agua y una variedad de disolventes orgánicos (parcialmente) miscibles que incluyen alcoholes, DMSO, DMF, t BuOH y acetona. Debido a la poderosa capacidad de coordinación de los nitrilos hacia el Cu (I), es mejor evitar el acetonitrilo como disolvente. Los reactivos de partida no necesitan ser completamente solubles para que la reacción sea exitosa. En muchos casos, el producto puede simplemente filtrarse de la solución como único paso de purificación requerido.
Los NH-1,2,3-triazoles también se preparan a partir de alquinos en una secuencia denominada cascada de Banert .
La utilidad de la reacción de clic catalizada con Cu (I) también se ha demostrado en la reacción de polimerización de una bis-azida y un bis-alquino con cobre (I) y TBTA a un polímero basado en fluoreno conjugado . El grado de polimerización supera fácilmente 50. Con una molécula de tapón tal como fenil azida , se obtienen grupos terminales fenilo bien definidos .
La cicloadición azida-alquino mediada por cobre está recibiendo un uso generalizado en las ciencias de materiales y superficies. Se han explorado la mayoría de las variaciones en el acoplamiento de polímeros con otros polímeros o moléculas pequeñas. Las deficiencias actuales son que el alquino terminal parece participar en polimerizaciones de radicales libres . Esto requiere la protección del alquino terminal con un grupo protector de trimetilsililo y la desprotección posterior una vez completada la reacción del radical. De manera similar, el uso de disolventes orgánicos, cobre (I) y atmósferas inertes para realizar la cicloadición con muchos polímeros hace que la etiqueta de "clic" sea inapropiada para tales reacciones. Es muy deseable un protocolo acuoso para realizar la cicloadición con polímeros de radicales libres.
La reacción de clic de CuAAC también acopla eficazmente poliestireno y albúmina de suero bovino (BSA). El resultado es un biohíbrido anfifílico . BSA contiene un grupo tiol en Cys -34 que está funcionalizado con un grupo alquino . En el agua, las micelas biohíbridas con un diámetro de 30 a 70 nanómetros forman agregados.
Catalizadores de cobre
El uso de un catalizador de Cu en agua fue una mejora con respecto a la misma reacción popularizada por primera vez por Rolf Huisgen en la década de 1970, que ejecutó a temperaturas elevadas. La reacción tradicional es lenta y, por tanto, requiere altas temperaturas. Sin embargo, las azidas y los alquinos son cinéticamente estables.
Como se mencionó anteriormente, las reacciones de clic catalizadas por cobre funcionan esencialmente en alquinos terminales. Las especies de Cu experimentan una reacción de inserción de metales en los alquinos terminales. Las especies de Cu (I) pueden introducirse como complejos preformados o pueden generarse de otro modo en el propio recipiente de reacción mediante una de las siguientes formas:
- Se añade un compuesto de Cu 2+ a la reacción en presencia de un agente reductor (por ejemplo, ascorbato de sodio ) que reduce el Cu del estado de oxidación (+2) al (+1). La ventaja de generar la especie Cu (I) de esta manera es que elimina la necesidad de una base en la reacción. Además, la presencia de un agente reductor compensa cualquier oxígeno que pueda haber entrado en el sistema. El oxígeno oxida el Cu (I) a Cu (II) lo que impide la reacción y da como resultado rendimientos bajos. Uno de los compuestos de Cu más utilizados es el CuSO 4 .
- Oxidación del metal Cu (0)
- Se pueden usar haluros de cobre cuando la solubilidad sea un problema. Sin embargo, las sales de yoduro y bromuro de Cu requieren la presencia de aminas o temperaturas más altas.
Los disolventes comúnmente utilizados son disolventes apróticos polares como THF , DMSO , acetonitrilo , DMF , así como en disolventes apróticos no polares como el tolueno . Se pueden utilizar disolventes puros o una mezcla de disolventes.
DIPEA (N, N-Diisopropiletilamina) y Et 3 N ( trietilamina ) son bases de uso común.
Mecanismo
Se ha sugerido un mecanismo para la reacción basado en cálculos de la teoría funcional de la densidad . El cobre es un metal de transición de la 1ª fila . Tiene la configuración electrónica [Ar] 3d 10 4s 1 . La especie de cobre (I) generada in situ forma un complejo pi con el triple enlace de un alquino terminal. En presencia de una base, el hidrógeno terminal, que es el más ácido, se desprotona primero para dar un intermedio de acetiluro de Cu . Los estudios han demostrado que la reacción es de segundo orden con respecto al Cu. Se ha sugerido que el estado de transición involucra dos átomos de cobre. Un átomo de cobre está unido al acetiluro mientras que el otro átomo de Cu sirve para activar la azida. El centro del metal se coordina con los electrones del átomo de nitrógeno. En este caso, la azida y el acetiluro no están coordinados con el mismo átomo de Cu. Los ligandos empleados son lábiles y se coordinan débilmente. La azida desplaza un ligando para generar un complejo de cobre-azida-acetilida. En este punto tiene lugar la ciclación . A esto le sigue la protonación ; la fuente de protón es el hidrógeno que fue extraído del acetileno terminal por la base. El producto se forma por disociación y el complejo catalizador-ligando se regenera para ciclos de reacción adicionales.
La reacción es asistida por el cobre, que, cuando se coordina con el acetiluro, reduce el pKa del alquino CH hasta en 9,8 unidades. Por tanto, en determinadas condiciones, la reacción se puede llevar a cabo incluso en ausencia de una base.
En la reacción no catalizada, el alquino sigue siendo un electrófilo pobre. Por tanto, las barreras de alta energía conducen a velocidades de reacción lentas.
Asistencia de ligando
Los ligandos empleados suelen ser lábiles, es decir, pueden desplazarse fácilmente. Aunque el ligando no juega un papel directo en la reacción, la presencia de un ligando tiene sus ventajas. El ligando protege al ion Cu de interacciones que conducen a la degradación y formación de productos secundarios y también previene la oxidación de la especie Cu (I) a Cu (II). Además, el ligando funciona como un aceptor de protones eliminando así la necesidad de una base.
Catálisis de rutenio
El rutenio catalizada 1,3-dipolar de cicloadición de azida-alquino ( RuAAC ) da la 1,5-triazol. A diferencia de CuAAC en el que solo reaccionaron alquinos terminales, en RuAAC tanto los alquinos terminales como los internos pueden participar en la reacción. Esto sugiere que los acetiluros de rutenio no están involucrados en el ciclo catalítico .
El mecanismo propuesto sugiere que en el primer paso, los ligandos espectadores experimentan una reacción de desplazamiento para producir un complejo activado que se convierte, mediante el acoplamiento oxidativo de un alquino y una azida en el metalocilo que contiene rutenio (rutenociclo). El nuevo enlace CN se forma entre el carbono más electronegativo y menos exigente estéricamente del alquino y el nitrógeno terminal de la azida. El intermedio de metaciclo se somete luego a una eliminación reductora liberando el producto de triazol aromático y regenerando el catalizador o el complejo activado para ciclos de reacción adicionales.
Cp * RuCl (PPh 3 ) 2 , Cp * Ru (COD) y Cp * [RuCl 4 ] son catalizadores de rutenio comúnmente usados. También se utilizan catalizadores que contienen un grupo ciclopentadienilo (Cp). Sin embargo, se observan mejores resultados con la versión de pentametilciclopentadienilo (Cp * ). Esto puede deberse al grupo Cp * estéricamente exigente que facilita el desplazamiento de los ligandos espectadores.
Catálisis de plata
Recientemente, se informa del descubrimiento de una reacción general de cicloadición azida-alquino catalizada por Ag (I) (Ag-AAC) que conduce a 1,4-triazoles. Las características mecánicas son similares al mecanismo generalmente aceptado del proceso catalizado por cobre (I). Las sales de plata (I) por sí solas no son suficientes para promover la cicloadición. Sin embargo, la fuente de Ag (I) ligada ha demostrado ser excepcional para la reacción de AgAAC. Curiosamente, los acetiluros de plata preformados no reaccionan con las azidas; sin embargo, los acetiluros de plata reaccionan con azidas bajo catálisis con cobre (I).