Grupo protector - Protecting group

Protección acetal de una cetona con etilenglicol durante la reducción de un éster , frente a la reducción a un diol cuando no se protege .

Un grupo protector o grupo protector se introduce en una molécula mediante modificación química de un grupo funcional para obtener quimioselectividad en una reacción química posterior. Desempeña un papel importante en la síntesis orgánica de varios pasos .

En muchas preparaciones de compuestos orgánicos delicados, algunas partes específicas de sus moléculas no pueden sobrevivir a los reactivos o entornos químicos requeridos. Entonces, estas partes o grupos deben protegerse . Por ejemplo, el hidruro de litio y aluminio es un reactivo muy reactivo pero útil capaz de reducir los ésteres a alcoholes . Siempre reaccionará con grupos carbonilo , y esto no se puede desalentar de ninguna manera. Cuando se requiere una reducción de un éster en presencia de un carbonilo, debe evitarse el ataque del hidruro sobre el carbonilo. Por ejemplo, el carbonilo se convierte en un acetal , que no reacciona con los hidruros. El acetal se denomina entonces grupo protector del carbonilo. Una vez que se completa el paso que involucra el hidruro, se elimina el acetal (haciéndolo reaccionar con un ácido acuoso), devolviendo el carbonilo original. Este paso se llama desprotección .

Los grupos protectores se usan más comúnmente en el trabajo de laboratorio a pequeña escala y el desarrollo inicial que en los procesos de producción industrial porque su uso agrega pasos adicionales y costos de materiales al proceso. Sin embargo, la disponibilidad de un bloque de construcción quiral barato puede superar estos costos adicionales (por ejemplo, ácido shikímico para oseltamivir ).

Grupos protectores comunes

Grupos protectores de alcohol

Protección de alcoholes :

Protección del alcohol como éter tetrahidropiranílico seguida de desprotección. Ambos pasos requieren catalizadores ácidos.
  • Acetil (Ac) - Eliminado por ácido o base (ver Grupo acetoxi ).
  • Benzoilo (Bz): eliminado por ácido o base, más estable que el grupo Ac.
  • Bencilo (Bn): eliminado por hidrogenólisis . El grupo Bn se usa ampliamente en la química de azúcares y nucleósidos.
  • Éter β-metoxietoximetílico (MEM) - Eliminado por ácido.
  • Dimetoxitritilo, [bis- (4-metoxifenil) fenilmetil] (DMT) - Eliminado por ácido débil. El grupo DMT se usa ampliamente para la protección del grupo 5'-hidroxi en nucleósidos, particularmente en la síntesis de oligonucleótidos .
  • Éter de metoximetilo (MOM) - Eliminado por ácido.
  • Metoxitritil [(4-metoxifenil) difenilmetil] (MMT) - Eliminado por ácido e hidrogenólisis.
  • p -metoxibencil éter (PMB): eliminado por ácido, hidrogenólisis u oxidación, comúnmente con DDQ .
  • p- Metoxifenil éter (PMP) - Eliminado por oxidación.
  • Éter de metiltiometilo - Eliminado por ácido.
  • Pivaloyl (Piv): eliminado por agentes ácidos, básicos o reductores. Es sustancialmente más estable que otros grupos protectores de acilo.
  • Tetrahidropiranilo (THP): eliminado por ácido.
  • Tetrahidrofurano (THF): eliminado por ácido.
  • Tritilo (trifenilmetilo, Tr): eliminado por ácido e hidrogenólisis.
  • Éter de sililo (los más populares incluyen trimetilsililo (TMS), terc- butildimetilsililo (TBDMS o TBS),tri- iso -propylsilyloxymethyl (TOM), y triisopropilsililo (TIPS) éteres) - eliminó por ácido o fluoruro de iones. (como NaF, TBAF ( fluoruro de tetra- n- butilamonio , HF-Py o HF-NEt 3 )). Los grupos TBDMS y TOM se utilizan para la protección de la función 2'-hidroxi en nucleósidos, particularmente en la síntesis de oligonucleótidos .
  • Éteres metílicos: la escisión se realiza mediante TMSI en diclorometano o acetonitrilo o cloroformo. Un método alternativo para escindir los éteres metílicos es BBr 3 en DCM
  • Éteres de etoxietilo (EE): la escisión es más trivial que los éteres simples, por ejemplo, ácido clorhídrico 1N

Grupos protectores de amina

BOC glicina . El grupo terc -butiloxicarbonilo está marcado en azul .

Protección de aminas :

Grupos protectores de carbonilo

Protección de grupos carbonilo :

  • Los acetales y cetales - Se han eliminado por el ácido. Normalmente, la escisión de los acetales acíclicos es más fácil que la de los acetales cíclicos.
  • Acilalos : eliminados por ácidos de Lewis .
  • Ditianos : eliminados por sales metálicas o agentes oxidantes.

Grupos protectores de ácido carboxílico

Protección de ácidos carboxílicos :

Grupos protectores de fosfato

Grupos protectores de alquinos terminales

Otro

Protección ortogonal

Protección ortogonal de L-tirosina (los grupos protectores están marcados en azul , el aminoácido se muestra en negro ). ( 1 ) grupo amino protegido con Fmoc , ( 2 ) grupo carboxilo protegido con éster bencílico y ( 3 ) grupo hidroxilo fenólico protegido con éter terc- butílico de tirosina.

La protección ortogonal es una estrategia que permite la desprotección específica de un grupo protector en una estructura de protección múltiple sin afectar a los demás. Por ejemplo, el aminoácido tirosina podría protegerse como un éster bencílico en el grupo carboxilo, un carbamato de fluorenilmetilenoxi en el grupo amina y un éter terc- butílico en el grupo fenol. El éster bencílico puede eliminarse mediante hidrogenólisis, el grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc) mediante bases (como piperidina) y el terc- butiléter fenólico escindido con ácidos (por ejemplo, con ácido trifluoroacético).

Un ejemplo común para esta aplicación, la síntesis de péptidos Fmoc, en la que los péptidos se cultivan en solución y en fase sólida, es muy importante. Los grupos protectores en la síntesis en fase sólida con respecto a las condiciones de reacción como el tiempo de reacción, la temperatura y los reactivos se pueden estandarizar para que se lleven a cabo mediante una máquina, mientras que se pueden alcanzar rendimientos muy por encima del 99%. De lo contrario, la separación de la mezcla resultante de productos de reacción es prácticamente imposible.

La técnica fue introducida en el campo de la síntesis de péptidos por Robert Bruce Merrifield en 1977. Como prueba de concepto, se demuestra la desprotección ortogonal en una transesterificación fotoquímica por trimetilsilildiazometano utilizando el efecto de isótopo cinético :

Aplicación de protección ortogonal en fotoquímica

Debido a este efecto, el rendimiento cuántico para la desprotección del grupo éster del lado derecho se reduce y permanece intacto. Significativamente, colocando los átomos de deuterio junto al grupo éster del lado izquierdo o cambiando la longitud de onda a 254 nm, se obtiene el otro monoareno.

Crítica

El uso de grupos protectores es generalizado pero no exento de críticas. En términos prácticos, su uso agrega dos pasos (secuencia de protección-desprotección) a una síntesis, uno o ambos de los cuales pueden reducir drásticamente el rendimiento químico . Fundamentalmente, la complejidad añadida impide el uso de la síntesis total sintética en el descubrimiento de fármacos . Por el contrario, la síntesis biomimética no emplea grupos protectores. Como alternativa, Baran presentó una nueva síntesis libre de grupos protectores del compuesto hapalindol U. La síntesis publicada previamente según Baran, contenía 20 pasos con múltiples manipulaciones de grupos protectores (dos confirmados):

Síntesis protegidas y no protegidas del alcaloide marino, hapalindol U.
Síntesis de Hideaki Muratake de 1990 usando grupos protectores Tosyl (mostrados en azul).
Síntesis libre de grupos protectores de Phil Baran , informada en 2007.

Aplicaciones industriales

Aunque no se prefiere el uso de grupos protectores en síntesis industriales, todavía se usan en contextos industriales, por ejemplo:

Referencias

enlaces externos