FOSB - FOSB
La proteína fosB , también conocida como FosB y proteína reguladora del interruptor G0 / G1 3 (G0S3), es una proteína que en humanos está codificada por el gen homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino FBJ ( FOSB ) .
La familia de genes FOS consta de cuatro miembros: FOS , FOSB, FOSL1 y FOSL2 . Estos genes codifican proteínas de cremallera de leucina que pueden dimerizarse con proteínas de la familia JUN (p. Ej., C-Jun , JunD ), formando así el complejo de factor de transcripción AP-1 . Como tal, las proteínas FOS han sido implicadas como reguladoras de la proliferación, diferenciación y transformación celular. FosB y sus variantes de empalme truncado , ΔFosB y Δ2ΔFosB truncado adicionalmente , están involucrados en la osteosclerosis , aunque Δ2ΔFosB carece de un dominio de transactivación conocido , lo que a su vez evita que afecte a la transcripción a través del complejo AP-1.
Se ha identificado que la variante de empalme de ΔFosB juega un papel central, crucial ( necesario y suficiente ) en el desarrollo y mantenimiento de la adicción . La sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormal y excesivamente alto de expresión de ΔFosB que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) desencadena el desarrollo de neuroplasticidad relacionada con la adicción en todo el sistema de recompensa y produce un fenotipo conductual característico de una adicción. ΔFosB difiere del FosB de longitud completa y Δ2ΔFosB truncado adicionalmente en su capacidad de producir estos efectos, ya que solo la sobreexpresión de ΔFosB accumbal se asocia con respuestas patológicas a los fármacos.
DeltaFosB
DeltaFosB , más comúnmente escrito como ΔFosB , es una variante de empalme truncado del gen FOSB . ΔFosB se ha implicado como un factor crítico en el desarrollo de prácticamente todas las formas de adicciones conductuales y a las drogas . En el sistema de recompensa del cerebro , está vinculado a cambios en una serie de otros productos genéticos, como CREB y sirtuinas . En el cuerpo, ΔFosB regula el compromiso de las células precursoras mesenquimales con el linaje de adipocitos u osteoblastos .
En el núcleo accumbens , ΔFosB funciona como un "interruptor molecular sostenido" y "proteína de control maestro" en el desarrollo de una adicción . En otras palabras, una vez "encendido" (suficientemente sobreexpresado) ΔFosB desencadena una serie de eventos de transcripción que finalmente producen un estado adictivo (es decir, búsqueda compulsiva de recompensa que involucra un estímulo particular); este estado se mantiene durante meses después del cese del uso del fármaco debido a la vida media anormal y excepcionalmente larga de las isoformas de ΔFosB. La expresión de ΔFosB en neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens de tipo D1 regula directa y positivamente la autoadministración del fármaco y recompensa la sensibilización a través del refuerzo positivo al tiempo que disminuye la sensibilidad a la aversión . Con base en la evidencia acumulada, una revisión médica de finales de 2014 argumentó que la expresión acumulada de ΔFosB puede usarse como un biomarcador de adicción y que el grado de inducción de ΔFosB acumulada por una droga es una métrica de cuán adictivo es en relación con otros.
Papel en la adicción
Glosario de adicciones y dependencia | |
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El consumo crónico de drogas adictivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son ΔFosB, proteína de unión al elemento de respuesta de monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP ) ( CREB ) y factor nuclear kappa B ( NF-κB ). ΔFosB es el mecanismo biomolecular más importante en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchas de las adaptaciones neuronales y efectos conductuales (p. Ej., Aumentos dependientes de la expresión en la autogestión del fármaco administración y sensibilización a la recompensa ) que se observa en la adicción a las drogas. La sobreexpresión de ΔFosB se ha relacionado con adicciones al alcohol (etanol) , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otras. ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una histona metiltransferasa , ambos se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. Los aumentos en la expresión de ΔJunD del núcleo accumbens (a través de la transferencia de genes mediada por vectores virales ) o la expresión de G9a (a través de medios farmacológicos) reducen, o con un gran aumento pueden incluso bloquear, muchas de las alteraciones neuronales y de comportamiento observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, la alteraciones mediadas por ΔFosB). La represión de c-Fos por ΔFosB, que en consecuencia induce aún más la expresión de ΔFosB, forma un ciclo de retroalimentación positiva que sirve para perpetuar indefinidamente el estado adictivo.
ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida apetecible, el sexo y el ejercicio. Las recompensas naturales, similares a las drogas de abuso, inducen la expresión génica de ΔFosB en el núcleo accumbens, y la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado adictivo patológico similar a través de la sobreexpresión de ΔFosB. En consecuencia, ΔFosB es el mecanismo clave involucrado en las adicciones a las recompensas naturales (es decir, adicciones conductuales) también; en particular, ΔFosB en el núcleo accumbens es fundamental para los efectos de refuerzo de la recompensa sexual. La investigación sobre la interacción entre recompensas naturales y farmacológicas sugiere que los psicoestimulantes dopaminérgicos (p. Ej., Anfetamina ) y el comportamiento sexual actúan sobre mecanismos biomoleculares similares para inducir ΔFosB en el núcleo accumbens y poseen efectos de sensibilización cruzada de recompensa bidireccional mediados por ΔFosB. Este fenómeno es notable ya que, en los seres humanos, también se ha observado en algunos individuos que toman medicamentos dopaminérgicos un síndrome de desregulación de la dopamina , caracterizado por una participación compulsiva inducida por drogas en las recompensas naturales (específicamente, la actividad sexual, las compras y el juego) .
Los inhibidores de ΔFosB (fármacos o tratamientos que se oponen a su acción o reducen su expresión) pueden ser un tratamiento eficaz para la adicción y los trastornos adictivos. Las revisiones médicas actuales de la investigación con animales de laboratorio han identificado una clase de fármaco ( inhibidores de la histona desacetilasa de clase I ) que inhibe indirectamente la función y aumenta aún más la expresión de ΔFosB accumbal al inducir la expresión de G9a en el núcleo accumbens después de un uso prolongado. Estas revisiones y la evidencia preliminar posterior que utilizó la administración oral o la administración intraperitoneal de la sal sódica del ácido butírico u otros inhibidores de HDAC de clase I durante un período prolongado indican que estos medicamentos tienen eficacia para reducir el comportamiento adictivo en animales de laboratorio que han desarrollado adicciones al etanol. psicoestimulantes (es decir, anfetamina y cocaína), nicotina y opiáceos; sin embargo, hasta agosto de 2015, se han realizado pocos ensayos clínicos con seres humanos con adicción y cualquier inhibidor de HDAC de clase I para probar la eficacia del tratamiento en seres humanos o identificar un régimen de dosificación óptimo.
Plasticidad en la adicción a la cocaína
Acumulación de ΔFosB por uso excesivo de drogas
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Se ha descubierto que los niveles de ΔFosB aumentan con el uso de cocaína. Cada dosis subsiguiente de cocaína continúa aumentando los niveles de ΔFosB sin un límite aparente de tolerancia. Los niveles elevados de ΔFosB conducen a aumentos en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), lo que a su vez aumenta el número de ramas y espinas dendríticas presentes en las neuronas involucradas con el núcleo accumbens y las áreas de la corteza prefrontal del cerebro. Este cambio puede identificarse con bastante rapidez y puede mantenerse semanas después de la última dosis del fármaco.
Los ratones transgénicos que exhiben expresión inducible de ΔFosB principalmente en el núcleo accumbens y el cuerpo estriado dorsal exhiben respuestas conductuales sensibilizadas a la cocaína. Se autoadministran cocaína en dosis más bajas que las de control, pero tienen una mayor probabilidad de recaída cuando se retiene la droga. ΔFosB aumenta la expresión de la subunidad GluR2 del receptor de AMPA y también disminuye la expresión de dinorfina , lo que aumenta la sensibilidad a la recompensa.
Gen diana |
Expresión de destino |
Efectos neuronales | Efectos conductuales |
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c-Fos | ↓ | Interruptor molecular que permite la inducción crónica de ΔFosB |
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dinorfina | ↓ |
• Regulación a la baja del circuito de retroalimentación de opioides κ | • Disminución de la respuesta autoextinguible a la droga. |
NF-κB | ↑ | • Expansión de los procesos dendríticos de Nacc • Respuesta inflamatoria NF-κB en la NAcc • Respuesta inflamatoria NF-κB en la PC |
• Mayor recompensa por fármacos • Sensibilización locomotora |
GluR2 | ↑ | • Disminución de la sensibilidad al glutamato. | • Mayor recompensa por drogas |
Cdk5 | ↑ | • Fosforilación de la proteína sináptica GluR1 • Expansión de los procesos dendríticos de NAcc |
• Reducción de la recompensa por drogas (efecto neto) |
Forma de neuroplasticidad o plasticidad conductual. |
Tipo de reforzador | Fuentes | |||||
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Opiáceos | Psicoestimulantes | Alimentos ricos en grasas o azúcares | Relaciones sexuales |
Ejercicio físico (aeróbico) |
Enriquecimiento ambiental |
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Expresión de ΔFosB en MSN de tipo D1 del núcleo accumbens |
↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | |
Plasticidad conductual | |||||||
Escalada de ingesta | sí | sí | sí | ||||
Sensibilización cruzada con psicoestimulantes |
sí | No aplica | sí | sí | Atenuado | Atenuado | |
Psicoestimulantes autoadministración |
↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | ||
Preferencia de lugar condicionada por psicoestimulantes |
↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | |
Restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | |||
Plasticidad neuroquímica | |||||||
Fosforilación de CREB en el núcleo accumbens |
↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ||
Respuesta de dopamina sensibilizada en el núcleo accumbens |
No | sí | No | sí | |||
Señalización de dopamina estriatal alterada | ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD2 | ↑ DRD2 | ||
Señalización de opioides estriatal alterada | Sin cambios o con ↑ μ-receptores opioides |
↑ receptores μ-opioides ↑ receptores κ-opioides |
↑ receptores μ-opioides | ↑ receptores μ-opioides | Ningún cambio | Ningún cambio | |
Cambios en los péptidos opioides estriatales | ↑ dinorfina Sin cambios: encefalina |
↑ dinorfina | ↓ encefalina | ↑ dinorfina | ↑ dinorfina | ||
Plasticidad sináptica mesocorticolímbica | |||||||
Número de dendritas en el núcleo accumbens | ↓ | ↑ | ↑ | ||||
Densidad de la columna dendrítica en el núcleo accumbens |
↓ | ↑ | ↑ |
Otras funciones en el cerebro
La sobreexpresión viral de ΔFosB en las neuronas de salida de la vía de la dopamina nigroestriatal (es decir, las neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado dorsal ) induce discinesias inducidas por levodopa en modelos animales de la enfermedad de Parkinson . El ΔFosB del estriado dorsal se sobreexpresa en roedores y primates con discinesias; Los estudios post mortem de individuos con enfermedad de Parkinson que fueron tratados con levodopa también han observado una sobreexpresión de ΔFosB estriatal dorsal similar. Se ha demostrado que el levetiracetam , un fármaco antiepiléptico , disminuye de forma dosis-dependiente la inducción de la expresión de ΔFosB del estriado dorsal en ratas cuando se coadministra con levodopa; Se desconoce la transducción de señales involucrada en este efecto.
La expresión de ΔFosB en la capa del núcleo accumbens aumenta la resiliencia al estrés y es inducida en esta región por la exposición aguda al estrés por derrota social .
Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos también aumentan la ΔFosB, más específicamente en la corteza prefrontal . Se ha descubierto que este aumento forma parte de las vías de los efectos secundarios negativos que producen dichos fármacos.
Ver también
Notas
- Leyenda de la imagen
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- PAPEL DE ΔFOSB EN EL NUCLEUS ACCUMBENS
- KEGG Pathway - adicción al alcohol en humanos
- Vía KEGG - adicción humana a las anfetaminas
- KEGG Pathway - adicción humana a la cocaína
- FOSB + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .