Anfetamina - Amphetamine

Anfetamina
INN : anfetamina
Una imagen del compuesto de anfetamina.
Una imagen en 3D del compuesto D-anfetamina
Datos clinicos
Pronunciación / Æ m f ɛ t ə m i n / ( escuchar )Sobre este sonido
Nombres comerciales Evekeo, Adderall , otros
Otros nombres α-metilfenetilamina
AHFS / Drugs.com Monografía
MedlinePlus a616004
Datos de licencia

Responsabilidad por dependencia
Moderar

Responsabilidad por adicción
Moderar
Vías de
administración
Médico: oral , intravenoso
Recreativo: oral , insuflación , rectal , intravenoso , intramuscular
Clase de droga Estimulante del SNC , anoréxico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad Oral: 75-100%
Enlace proteico 20%
Metabolismo CYP2D6 , DBH , FMO3
Metabolitos 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorrefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina , fenilacetona
Inicio de acción Dosificación IR : 30 a 60  minutos
Dosificación XR : 1,5 a 2  horas
Vida media de eliminación D-amph : 9-11  horas
L-amph : 11-14  horas Dependiente del
pH : 7-34  horas
Duración de la acción Dosificación IR : 3 a 6  horas
Dosificación XR : 8 a 12  horas
Excreción Principalmente renal ; Rango dependiente del
pH : 1-75%
Identificadores
  • ( RS ) -1-fenilpropan-2-amina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA 100.005.543 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula C 9 H 13 N
Masa molar 135,210  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Quiralidad Mezcla racémica
Densidad .936 g / cm 3 a 25 ° C
Punto de fusion 11,3 ° C (52,3 ° F) (previsto)
Punto de ebullición 203 ° C (397 ° F) a 760  mmHg
  • NC (C) Cc1ccccc1
  • EnChI = 1S / C9H13N / c1-8 (10) 7-9-5-3-2-4-6-9 / h2-6,8H, 7,10H2,1H3 chequeY
  • Clave: KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N chequeY
  (verificar)

La anfetamina (contraída de un lpha - m acetato de pH en et hyl amina ) es un sistema nervioso central (CNS) estimulante que se utiliza en el tratamiento de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), la narcolepsia , y la obesidad . La anfetamina se descubrió en 1887 y existe como dos enantiómeros : levoanfetamina y dextroanfetamina . La anfetamina se refiere correctamente a una sustancia química específica, la base libre racémica , que es partes iguales de los dos enantiómeros, levoanfetamina y dextroanfetamina, en sus formas de amina pura. El término se usa frecuentemente de manera informal para referirse a cualquier combinación de enantiómeros, o a cualquiera de ellos solo. Históricamente, se ha utilizado para tratar la congestión nasal y la depresión. La anfetamina también se utiliza como potenciador del rendimiento deportivo y potenciador cognitivo , y de forma recreativa como afrodisíaco y euforizante . Es un medicamento recetado en muchos países, y la posesión y distribución no autorizadas de anfetamina a menudo están estrictamente controladas debido a los importantes riesgos para la salud asociados con el uso recreativo .

El primer producto farmacéutico de anfetaminas fue Benzedrine , una marca que se usaba para tratar una variedad de afecciones. Actualmente, la anfetamina farmacéutica se prescribe como anfetamina racémica, Adderall , dextroanfetamina o el profármaco inactivo lisdexanfetamina . La anfetamina aumenta la neurotransmisión excitadora y de monoaminas en el cerebro, con sus efectos más pronunciados dirigidos a los sistemas neurotransmisores de noradrenalina y dopamina .

En dosis terapéuticas, la anfetamina provoca efectos emocionales y cognitivos como euforia , cambios en el deseo sexual , aumento de la vigilia y mejora del control cognitivo . Induce efectos físicos como un mejor tiempo de reacción, resistencia a la fatiga y aumento de la fuerza muscular. Las dosis más grandes de anfetamina pueden afectar la función cognitiva e inducir una rápida degradación muscular . La adicción es un riesgo grave con el uso intensivo de anfetaminas recreativas, pero es poco probable que se produzca por el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas. Las dosis muy altas pueden provocar psicosis (p. Ej., Delirios y paranoia ) que rara vez ocurre en dosis terapéuticas, incluso durante el uso prolongado. Las dosis recreativas son generalmente mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas y conllevan un riesgo mucho mayor de efectos secundarios graves.

La anfetamina pertenece a la clase de fenetilamina . También es el compuesto original de su propia clase estructural, las anfetaminas sustituidas , que incluyen sustancias prominentes como bupropión , catinona , MDMA y metanfetamina . Como miembro de la clase de fenetilamina, la anfetamina también está relacionada químicamente con los neuromoduladores de trazas de amina de origen natural , específicamente fenetilamina y N -metilfenetilamina , ambos producidos dentro del cuerpo humano. La fenetilamina es el compuesto original de la anfetamina, mientras que la N -metilfenetilamina es un isómero posicional de la anfetamina que solo difiere en la ubicación del grupo metilo .

Usos

Médico

La anfetamina se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la narcolepsia (un trastorno del sueño) y la obesidad , y algunas veces se prescribe de forma no autorizada para sus indicaciones médicas pasadas , particularmente para la depresión y el dolor crónico . Se sabe que la exposición prolongada a anfetaminas en dosis suficientemente altas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema dopaminérgico o daño nervioso, pero, en humanos con TDAH, las anfetaminas farmacéuticas, en dosis terapéuticas, parecen mejorar el desarrollo cerebral y el crecimiento nervioso. Las revisiones de los estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento a largo plazo con anfetamina disminuye las anomalías en la estructura y función del cerebro que se encuentran en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales .

Las revisiones de la investigación clínica sobre estimulantes han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo de anfetaminas a largo plazo para el tratamiento del TDAH. Los ensayos controlados aleatorios de terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH durante 2 años han demostrado la eficacia y seguridad del tratamiento. Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico y producir mejoras en una gran cantidad de funciones funcionales. resultados en 9 categorías de resultados relacionados con lo académico, comportamiento antisocial, conducción, uso de drogas no medicinales, obesidad, ocupación, autoestima, uso de servicios (es decir, servicios académicos, ocupacionales, de salud, financieros y legales) y función social . Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorio de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4.5  puntos de CI , aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en los comportamientos disruptivos y la hiperactividad. Otra revisión indicó que, según los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la infancia es continuamente eficaz para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por uso de sustancias en la edad adulta.

Los modelos actuales de TDAH sugieren que está asociado con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas neurotransmisores del cerebro ; estas alteraciones funcionales implican una alteración de la neurotransmisión de dopamina en la proyección mesocorticolímbica y la neurotransmisión de norepinefrina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus a la corteza prefrontal . Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces para tratar el TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. Aproximadamente el 80% de los que usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y miembros de la familia, se desempeñan mejor en la escuela, se distraen menos e impulsan y tienen períodos de atención más prolongados. Las revisiones Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas indicaron que los estudios a corto plazo han demostrado que estos medicamentos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen tasas de interrupción más altas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos adversos. efectos secundarios . Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero las dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunas personas.

Mejorando el desempeño

Rendimiento cognitivo

En 2015, una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio , y algunos aspectos de la atención , en adultos normales sanos; Se conocen estos efectos potenciadores de la cognición de anfetamina estar mediada parcialmente a través de la activación indirecta de tanto los receptores de dopamina D 1 y los receptores adrenérgicos alfa 2 en el córtex prefrontal . Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media las mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la relevancia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el desempeño en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y tomar exámenes. Según estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformados, entre el 5 y el 35% de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes desviados para el TDAH, que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico y no como drogas recreativas. Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo.

Desempeño físico

Algunos atletas utilizan la anfetamina por sus efectos psicológicos y atléticos que mejoran el rendimiento , como una mayor resistencia y estado de alerta; sin embargo, el uso de anfetaminas no médicas está prohibido en eventos deportivos regulados por agencias antidopaje colegiadas, nacionales e internacionales. En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente mediante la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. La anfetamina y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la producción de energía a niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está fuera de los límites. En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento deportivo; sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como una rápida degradación muscular y una temperatura corporal elevada .

Contraindicaciones

Según el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) y la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (USFDA), la anfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de abuso de drogas , enfermedades cardiovasculares , agitación severa o ansiedad severa. También está contraindicado en personas con arteriosclerosis avanzada (endurecimiento de las arterias), glaucoma (aumento de la presión ocular), hipertiroidismo (producción excesiva de hormona tiroidea) o hipertensión moderada a grave . Estas agencias indican que las personas que han experimentado reacciones alérgicas a otros estimulantes o que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no deben tomar anfetamina, aunque se ha documentado el uso simultáneo seguro de anfetamina y inhibidores de la monoaminooxidasa. Estas agencias también afirman que cualquier persona con anorexia nerviosa , trastorno bipolar , depresión, hipertensión, problemas hepáticos o renales, manía , psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , problemas de tiroides , tics o síndrome de Tourette debe controlar sus síntomas mientras toma anfetamina. La evidencia de estudios en humanos indica que el uso terapéutico de anfetaminas no causa anomalías en el desarrollo del feto o recién nacidos (es decir, no es un teratógeno humano ), pero el abuso de anfetaminas presenta riesgos para el feto. También se ha demostrado que la anfetamina pasa a la leche materna, por lo que el IPCS y la USFDA aconsejan a las madres que eviten amamantar al usarla. Debido al potencial de deterioro reversible del crecimiento, la USFDA aconseja controlar la altura y el peso de los niños y adolescentes a los que se les recetó un fármaco de anfetamina.

Efectos adversos

Los efectos secundarios adversos de la anfetamina son muchos y variados, y la cantidad de anfetamina utilizada es el factor principal para determinar la probabilidad y la gravedad de los efectos adversos. Los productos de anfetaminas como Adderall , Dexedrine y sus equivalentes genéricos están actualmente aprobados por la USFDA para uso terapéutico a largo plazo. El uso recreativo de anfetamina generalmente implica dosis mucho mayores, que tienen un mayor riesgo de efectos adversos graves del fármaco que las dosis utilizadas con fines terapéuticos.

Físico

Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión por una respuesta vasovagal , fenómeno de Raynaud (reducción del flujo sanguíneo a las manos y pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil , erecciones frecuentes o erecciones prolongadas . Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal , estreñimiento , diarrea y náuseas . Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida del apetito , visión borrosa , boca seca , rechinar excesivo de los dientes , hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por fármacos), umbral convulsivo reducido , tics (un tipo de trastorno del movimiento) y Pérdida de peso . Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros en dosis farmacéuticas típicas.

La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares , produciendo respiraciones más rápidas y profundas. En una persona normal a dosis terapéuticas, este efecto generalmente no se nota, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. La anfetamina también induce la contracción del esfínter de la vejiga urinaria , el músculo que controla la micción, lo que puede resultar en dificultad para orinar. Este efecto puede ser útil para tratar la enuresis y la pérdida del control de la vejiga . Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede mejorar los efectos analgésicos de los opioides .

Los estudios encargados por la USFDA de 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe una asociación entre los eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes del TDAH. Sin embargo, los productos farmacéuticos de anfetamina están contraindicados en personas con enfermedades cardiovasculares .

Psicológico

En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta , aprensión, concentración , iniciativa, autoconfianza y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de un estado de ánimo levemente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga. . Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad , cambios en la libido , grandiosidad , irritabilidad , comportamientos repetitivos u obsesivos e inquietud; estos efectos dependen de la personalidad del usuario y del estado mental actual. La psicosis anfetamínica (p. Ej., Delirios y paranoia ) puede ocurrir en consumidores habituales. Aunque es muy poco común, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante la terapia a largo plazo. Según la USFDA, "no hay evidencia sistemática" de que los estimulantes produzcan un comportamiento agresivo u hostilidad.

También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia de lugar condicionada en los seres humanos que toman dosis terapéuticas, lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar tiempo en lugares donde previamente han consumido anfetamina.

Trastornos de refuerzo

Adiccion

Glosario de adicciones y dependencia
  • Adicción : untrastorno biopsicosocial caracterizado por el uso persistente de drogas (incluido el alcohol) a pesar del daño sustancial y las consecuencias adversas.
  • Droga adictiva : sustancias psicoactivas que con el uso repetido se asocian con tasas significativamente más altas de trastornos por uso de sustancias, debido en gran parte al efecto de la droga en los sistemas de recompensa del cerebro .
  • Dependencia : un estado adaptativo asociado con un síndrome de abstinencia al cesar la exposición repetida a un estímulo (p. ej., ingesta de medicamentos).
  • Sensibilización al fármaco o tolerancia inversa : el efecto creciente de un fármaco resultante de la administración repetida a una dosis determinada.
  • abstinencia de drogas : síntomas que ocurren al cesar el uso repetido de drogas
  • Dependencia física : dependencia que implicasíntomas de abstinenciafísico- somáticos persistentes(p. ej., fatiga y delirium tremens )
  • Dependencia psicológica : dependencia que implica síntomas de abstinencia emocional y motivacional (p. ej., disforia y anhedonia )
  • Estímulos de refuerzo : estímulos que aumentan la probabilidad de repetir comportamientos emparejados con ellos.
  • estímulos gratificantes : estímulos que el cerebro interpreta como intrínsecamente positivos y deseables o como algo para abordar
  • Sensibilización : una respuesta amplificada a un estímulo resultante de la exposición repetida a él.
  • trastorno por uso de sustancias : una afección en la que el uso de sustancias conduce a un deterioro o angustia clínica y funcionalmente significativos
  • Tolerancia : el efecto decreciente de un fármaco resultante de la administración repetida a una dosis determinada.
Glosario de factores de transcripción
  • expresión génica : el proceso mediante el cual la información de un gen se utiliza en la síntesis de un producto génico funcional, como una proteína.
  • transcripción : el proceso de fabricación de ARN mensajero (ARNm) a partir de unaplantilla de ADN mediante la ARN polimerasa
  • factor de transcripción : una proteína que se une al ADN y regula la expresión génica al promover o suprimir la transcripción
  • Regulación transcripcional : controlar la tasa de transcripción de genes, por ejemplo, ayudando u obstaculizando la unión de la ARN polimerasa al ADN.
  • regulación positiva , activación o promoción : aumenta la tasa de transcripción de genes
  • regulación a la baja , represión o supresión : disminuir la tasa de transcripción de genes
  • coactivador : una proteína (o una molécula pequeña) que trabaja con factores de transcripción para aumentar la tasa de transcripción de genes
  • correpresor : una proteína (o una molécula pequeña) que trabaja con factores de transcripción para disminuir la tasa de transcripción de genes
  • elemento de respuesta : una secuencia específica de ADN a la que se une un factor de transcripción
Cascada de señalización en el núcleo accumbens que resulta en adicción a las anfetaminas
La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic
Este diagrama muestra los eventos de señalización en el centro de recompensa del cerebro que son inducidos por la exposición crónica a altas dosis de psicoestimulantes que aumentan la concentración de dopamina sináptica, como anfetamina, metanfetamina y fenetilamina . Después de la co-liberación presináptica de dopamina y glutamato por dichos psicoestimulantes, los receptores postsinápticos para estos neurotransmisores desencadenan eventos de señalización interna a través de una vía dependiente de cAMP y una vía dependiente de calcio que finalmente resultan en un aumento de la fosforilación de CREB . CREB fosforilado aumenta los niveles de ΔFosB, que a su vez reprime el gen c-Fos con la ayuda de correpresores ; La represión de c-Fos actúa como un interruptor molecular que permite la acumulación de ΔFosB en la neurona. Una forma altamente estable (fosforilada) de ΔFosB, uno que persiste en las neuronas de 1-2  meses, lentamente se acumula después de la exposición repetida de dosis alta a los estimulantes a través de este proceso. ΔFosB funciona como "una de las proteínas de control maestro" que produce cambios estructurales relacionados con la adicción en el cerebro , y con la suficiente acumulación, con la ayuda de sus objetivos posteriores (p. Ej., Factor nuclear kappa B ), induce un estado adictivo.

La adicción es un riesgo grave con el uso intensivo de anfetaminas recreativas, pero es poco probable que se produzca por el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la niñez reduce el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. La sobreactivación patológica de la vía mesolímbica , una vía de la dopamina que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens , juega un papel central en la adicción a las anfetaminas. Las personas que se autoadministran con frecuencia altas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en dosis altas aumenta gradualmente el nivel de accumbal ΔFosB , un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro" para la adicción. Una vez que el núcleo accumbens ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, comienza a aumentar la gravedad del comportamiento adictivo (es decir, búsqueda compulsiva de drogas) con aumentos adicionales en su expresión. Si bien actualmente no existen medicamentos efectivos para tratar la adicción a las anfetaminas, la práctica regular de ejercicio aeróbico sostenido parece reducir el riesgo de desarrollar tal adicción. El ejercicio aeróbico sostenido de forma regular también parece ser un tratamiento eficaz para la adicción a las anfetaminas; La terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y se puede utilizar como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción.

Mecanismos biomoleculares

El uso crónico de anfetamina en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen por mecanismos transcripcionales y epigenéticos . Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF-κB ). ΔFosB es el mecanismo biomolecular más importante en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión génica que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchos de los pacientes. las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (p. ej., sensibilización a la recompensa y aumento de la autoadministración de drogas ) implicados en la adicción. Una vez que ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más severo con aumentos adicionales en la expresión de ΔFosB. Se ha implicado en adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otras.

ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima histona metiltransferasa , ambos se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear por completo muchas de las alteraciones neuronales y de comportamiento observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). Del mismo modo, accumbal G9a hiperexpresión resultados en marcado aumento de la histona 3 lisina residuo 9 dimetilación ( H3K9me2 mediadas-ΔFosB) y bloquea la inducción de neural y la plasticidad de comportamiento por el uso crónico de drogas, que se produce a través H3K9me2 mediada por la represión de los factores de transcripción para ΔFosB y H3K9me2- represión mediada de varias dianas transcripcionales de ΔFosB (por ejemplo, CDK5 ). ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida apetecible, el sexo y el ejercicio. Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. En consecuencia, ΔFosB es el factor más importante involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son conductas sexuales compulsivas que resultan de la actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman drogas dopaminérgicas .

Los efectos de la anfetamina sobre la regulación génica dependen tanto de la dosis como de la ruta. La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios en animales con administración intravenosa de anfetaminas en dosis muy altas. Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores. Esto sugiere que el uso médico de anfetaminas no afecta significativamente la regulación genética.

Tratamientos farmacológicos

A diciembre de 2019, no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a los psicoestimulantes; sin embargo, a febrero de 2016, los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son los fármacos experimentales . La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y los receptores de NMDA co-localizados en el núcleo accumbens; Los iones magnesio inhiben los receptores NMDA bloqueando el canal de calcio del receptor . Una revisión sugirió que, según las pruebas con animales, el uso de psicoestimulantes patológicos (que inducen la adicción) reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. Se ha demostrado que el tratamiento con magnesio suplementario reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, las dosis que se administran a uno mismo) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ECA para la adicción a las anfetaminas y metanfetaminas; solo encontró evidencia de baja concentración de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetaminas o metanfetaminas. Hubo evidencia de concentración baja a moderada de ningún beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en los ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo .

Tratamientos conductuales

Una revisión sistemática de 2018 y un metanálisis en red de 50 ensayos que incluían 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a las anfetaminas, metanfetaminas o cocaína encontraron que la terapia combinada con el manejo de contingencias y el enfoque de refuerzo comunitario tuvo la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad ( es decir, la tasa de deserción más baja). Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo-conductual , programas de 12 pasos , terapias no contingentes basadas en recompensas, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que las involucran.

Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (p. Ej., Correr un maratón ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia complementaria eficaz (es decir, un tratamiento complementario) para la adicción a las anfetaminas. El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se utiliza como tratamiento complementario, en particular para las adicciones a los psicoestimulantes. En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce el restablecimiento (es decir, la recaída) de la búsqueda de fármacos e induce un aumento de la densidad del receptor de dopamina D 2 (DRD2) en el cuerpo estriado . Esto es lo opuesto al uso de estimulantes patológicos, que induce una disminución de la densidad de DRD2 estriatal. Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa .

Resumen de la plasticidad relacionada con la adicción
Forma de neuroplasticidad
o plasticidad conductual.
Tipo de reforzador Fuentes
Opiáceos Psicoestimulantes Alimentos ricos en grasas o azúcares Relaciones sexuales Ejercicio físico
(aeróbico)

Enriquecimiento ambiental
Expresión de ΔFosB en MSN de tipo D1 del
núcleo accumbens
Plasticidad conductual
Escalada de ingesta
Sensibilización cruzada con psicoestimulantes
No aplica Atenuado Atenuado
Psicoestimulantes
autoadministración
Preferencia de lugar condicionada por psicoestimulantes
Restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas
Plasticidad neuroquímica
Fosforilación de CREB
en el núcleo accumbens
Respuesta de dopamina sensibilizada
en el núcleo accumbens
No No
Señalización de dopamina estriatal alterada DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD2 DRD2
Señalización de opioides estriatal alterada Sin cambios o con
μ-receptores opioides
receptores μ-opioides
receptores κ-opioides
receptores μ-opioides receptores μ-opioides Ningún cambio Ningún cambio
Cambios en los péptidos opioides estriatales dinorfina
Sin cambios: encefalina
dinorfina encefalina dinorfina dinorfina
Plasticidad sináptica mesocorticolímbica
Número de dendritas en el núcleo accumbens
Densidad de
la columna dendrítica en el núcleo accumbens

Dependencia y abstinencia

La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, el uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. Según una revisión de Cochrane sobre la abstinencia en personas que consumen anfetamina y metanfetamina de forma compulsiva, "cuando los consumidores crónicos intensos interrumpen abruptamente el consumo de anfetaminas, muchos informan de un síndrome de abstinencia por tiempo limitado que se produce dentro de las 24 horas posteriores a la última dosis". Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en los consumidores crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos y persisten durante 3-4  semanas con una fase marcada de "choque" que ocurre durante la primera semana. Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, ansia de drogas , estado de ánimo deprimido , fatiga , aumento del apetito , aumento del movimiento o disminución del movimiento , falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos . La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia se correlaciona positivamente con la edad del individuo y el grado de dependencia. Los síntomas leves de abstinencia por la interrupción del tratamiento con anfetaminas a dosis terapéuticas pueden evitarse disminuyendo la dosis.

Sobredosis

Una sobredosis de anfetaminas puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es mortal con la atención adecuada. La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia del fármaco a la anfetamina. Se sabe que las personas tolerantes toman hasta 5 gramos de anfetamina en un día, que es aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica diaria máxima. Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; El envenenamiento fatal por anfetaminas generalmente también involucra convulsiones y coma . En 2013, la sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un " trastorno por consumo de anfetamina " resultó en aproximadamente 3.788 muertes en todo el mundo ( 3.425–4.145  muertes, 95% de confianza ).

Síntomas de sobredosis por sistema
Sistema Sobredosis leve o moderada Sobredosis severa
Cardiovascular
Nervioso central
Sistema
Musculoesquelético
Respiratorio
  • Respiración rápida
Urinario
Otro

Toxicidad

En roedores y primates, dosis suficientemente altas de anfetamina causan neurotoxicidad dopaminérgica o daño a las neuronas dopaminérgicas, que se caracteriza por degeneración terminal de dopamina y función reducida del transportador y receptor. No hay evidencia de que la anfetamina sea directamente neurotóxica en humanos. Sin embargo, grandes dosis de anfetamina pueden causar indirectamente neurotoxicidad dopaminérgica como resultado de la hiperpirexia , la formación excesiva de especies reactivas de oxígeno y el aumento de la autooxidación de la dopamina. Los modelos animales de neurotoxicidad por exposición a altas dosis de anfetaminas indican que la aparición de hiperpirexia (es decir, temperatura corporal central  ≥ 40 ° C) es necesaria para el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetaminas. Las elevaciones prolongadas de la temperatura cerebral por encima de 40 ° C probablemente promuevan el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetaminas en animales de laboratorio al facilitar la producción de especies reactivas de oxígeno, alterar la función de las proteínas celulares y aumentar transitoriamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica .

Psicosis

Una sobredosis de anfetaminas puede resultar en una psicosis estimulante que puede involucrar una variedad de síntomas, como delirios y paranoia. Una revisión de Cochrane sobre el tratamiento de la psicosis de anfetamina, dextroanfetamina y metanfetamina afirma que alrededor del 5 al 15% de los usuarios no se recuperan por completo. Según la misma revisión, hay al menos un ensayo que muestra que los medicamentos antipsicóticos resuelven eficazmente los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda. La psicosis rara vez surge de un uso terapéutico.

Interacciones con la drogas

Se sabe que muchos tipos de sustancias interactúan con la anfetamina, lo que da como resultado una acción farmacológica alterada o el metabolismo de la anfetamina, la sustancia que interactúa o ambas. Los inhibidores de las enzimas que metabolizan la anfetamina (p. Ej., CYP2D6 y FMO3 ) prolongarán su vida media de eliminación , lo que significa que sus efectos durarán más. La anfetamina también interactúa con los IMAO , en particular con los inhibidores de la monoaminooxidasa A , ya que tanto los IMAO como la anfetamina aumentan las catecolaminas plasmáticas (es decir, norepinefrina y dopamina); por lo tanto, el uso simultáneo de ambos es peligroso. La anfetamina modula la actividad de la mayoría de las drogas psicoactivas. En particular, la anfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresores y aumentar los efectos de los estimulantes y antidepresivos . La anfetamina también puede disminuir los efectos de los antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre la presión arterial y la dopamina, respectivamente. La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se usa para el tratamiento del TDAH.

En general, no existe una interacción significativa cuando se consume anfetamina con alimentos, pero el pH del contenido gastrointestinal y la orina afecta la absorción y excreción de anfetamina, respectivamente. Las sustancias ácidas reducen la absorción de anfetamina y aumentan la excreción urinaria, y las sustancias alcalinas hacen lo contrario. Debido al efecto de pH tiene sobre la absorción, la anfetamina también interactúa con los reductores de ácido gástrico, tales como inhibidores de la bomba de protones y H 2 antihistamínicos , los cuales aumentan el pH gastrointestinal (es decir, hacer que sea menos ácido).

Farmacología

Farmacodinamia

Farmacodinámica de la anfetamina en una neurona dopaminérgica
Un modelo farmacodinámico de anfetamina y TAAR1
vía AADC
La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic
La anfetamina ingresa a la neurona presináptica a través de la membrana neuronal o a través de DAT . Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra en vesículas sinápticas a través de VMAT2 . Cuando la anfetamina ingresa a las vesículas sinápticas a través de VMAT2, colapsa el gradiente de pH vesicular, lo que a su vez hace que la dopamina se libere en el citosol (área de color tostado claro) a través de VMAT2. Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la velocidad de activación de la neurona dopaminérgica a través de los canales de potasio y activa la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), que posteriormente fosforila DAT. La fosforilación de PKA hace que el DAT se retire a la neurona presináptica ( internalice ) y cese el transporte. El DAT fosforilado con PKC puede funcionar a la inversa o, como el DAT fosforilado con PKA , internalizarse y detener el transporte. También se sabe que la anfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía dependiente de CAMKIIα , que a su vez produce un flujo de salida de dopamina.

La anfetamina ejerce sus efectos conductuales al alterar el uso de monoaminas como señales neuronales en el cerebro, principalmente en las neuronas catecolaminas en las vías de recompensa y función ejecutiva del cerebro. Las concentraciones de los principales neurotransmisores implicados en los circuitos de recompensa y el funcionamiento ejecutivo, la dopamina y la norepinefrina, aumentan drásticamente de forma dependiente de la dosis de la anfetamina debido a sus efectos sobre los transportadores de monoamina . Los efectos reforzantes y motivadores de prominencia de la anfetamina se deben principalmente a una mayor actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica . Los efectos eufóricos y estimulantes del aparato locomotor de la anfetamina dependen de la magnitud y la velocidad con la que aumenta las concentraciones sinápticas de dopamina y norepinefrina en el cuerpo estriado .

La anfetamina se ha identificado como un potente agonista completo de traza receptor amina-asociado 1 (TAAR1), un G s -junto y G q -junto G receptor acoplado a proteína (GPCR) descubierto en 2001, que es importante para la regulación de las monoaminas cerebrales . La activación de TAAR1 aumenta la producción de cAMP a través de la activación de la adenilil ciclasa e inhibe la función del transportador de monoamina . Los autorreceptores de monoaminas (p. Ej., D 2 corto , presináptico α 2 y presináptico 5-HT 1A ) tienen el efecto opuesto de TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador de monoaminas. En particular, las anfetaminas y trazas de aminas poseen altas afinidades de unión por TAAR1, pero no por los autorreceptores de monoaminas. Los estudios de imágenes indican que la inhibición de la recaptación de monoamina por anfetamina y trazas de aminas es específica del sitio y depende de la presencia de co-localización de TAAR1 en las neuronas de monoamina asociadas.

Además de los transportadores de monoaminas neuronales , la anfetamina también inhibe los transportadores de monoaminas vesiculares , VMAT1 y VMAT2 , así como SLC1A1 , SLC22A3 y SLC22A5 . SLC1A1 es el transportador de aminoácidos excitadores 3 (EAAT3), un transportador de glutamato ubicado en las neuronas, SLC22A3 es un transportador de monoaminas extraneuronales que está presente en los astrocitos y SLC22A5 es un transportador de carnitina de alta afinidad . Se sabe que la anfetamina induce fuertemente la expresión génica del transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART) , un neuropéptido involucrado en la conducta alimentaria, el estrés y la recompensa, que induce aumentos observables en el desarrollo neuronal y la supervivencia in vitro . El receptor CART aún no se ha identificado, pero existe evidencia significativa de que CART se une a un GPCR acoplado a G i / G o único . La anfetamina también inhibe las monoamino oxidasas en dosis muy altas, lo que da como resultado un menor metabolismo de monoaminas y trazas de aminas y, en consecuencia, concentraciones más altas de monoaminas sinápticas. En los seres humanos, el único receptor postsináptico al que se sabe que se une la anfetamina es el receptor 5-HT1A , donde actúa como un agonista con baja afinidad micromolar .

El perfil completo de los efectos farmacológicos a corto plazo de la anfetamina en los seres humanos se deriva principalmente a través del aumento de la comunicación celular o la neurotransmisión de dopamina , serotonina , norepinefrina , epinefrina , histamina , péptidos CART , opioides endógenos , hormona adrenocorticotrópica , corticosteroides y glutamato , a los que afecta a través de interacciones con CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 y posiblemente otras dianas biológicas . La anfetamina también activa siete enzimas anhidrasa carbónica humana , varias de las cuales se expresan en el cerebro humano.

La dextroanfetamina es un agonista de TAAR1 más potente que la levoanfetamina. En consecuencia, la dextroanfetamina produce una mayor estimulación del SNC que la levoanfetamina, aproximadamente de tres a cuatro veces más, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes.

Dopamina

En ciertas regiones del cerebro, la anfetamina aumenta la concentración de dopamina en la hendidura sináptica . La anfetamina puede ingresar a la neurona presináptica a través de DAT o difundiéndose directamente a través de la membrana neuronal. Como consecuencia de la captación de DAT, la anfetamina produce una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador. Al entrar en la neurona presináptica, la anfetamina activa TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), causa la fosforilación de DAT . La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede resultar en la internalización de DAT ( inhibición de la recaptación no competitiva ), pero la fosforilación mediada por PKC sola induce la inversión del transporte de dopamina a través de DAT (es decir, salida de dopamina ). También se sabe que la anfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía no identificada dependiente de la proteína quinasa dependiente de Ca2 + / calmodulina (CAMK), que a su vez produce un flujo de salida de dopamina. A través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a la proteína G , TAAR1 reduce la tasa de activación de las neuronas dopaminérgicas, previniendo un estado hiperdopaminérgico.

La anfetamina también es un sustrato para el transportador de monoamina vesicular presináptico , VMAT2 . Después de la captación de anfetamina en VMAT2, la anfetamina induce el colapso del gradiente de pH vesicular, lo que da como resultado la liberación de moléculas de dopamina de las vesículas sinápticas al citosol a través de la salida de dopamina a través de VMAT2. Posteriormente, las moléculas citosólicas de dopamina se liberan desde la neurona presináptica hacia la hendidura sináptica mediante transporte inverso en DAT .

Noradrenalina

Al igual que la dopamina, la anfetamina aumenta de manera dependiente de la dosis el nivel de norepinefrina sináptica, el precursor directo de la epinefrina . Sobre la base de la expresión de ARNm de TAAR1 neuronal , se cree que la anfetamina afecta a la norepinefrina de forma análoga a la dopamina. En otras palabras, la anfetamina induce el flujo de salida mediado por TAAR1 y la inhibición de la recaptación no competitiva en el NET fosforilado , la inhibición de la recaptación de NET competitiva y la liberación de norepinefrina de VMAT2 .

Serotonina

La anfetamina ejerce efectos análogos, aunque menos pronunciados, sobre la serotonina como sobre la dopamina y la norepinefrina. La anfetamina afecta a la serotonina a través de VMAT2 y, al igual que la norepinefrina, se cree que fosforila SERT a través de TAAR1 . Al igual que la dopamina, la anfetamina tiene una afinidad micromolar baja en el receptor 5-HT1A humano .

Otros neurotransmisores, péptidos, hormonas y enzimas

Potencia de
activación de la anhidrasa carbónica humana
Enzima K A ( nM ) Fuentes
hCA4 94
hCA5A 810
hCA5B 2560
hCA7 910
hCA12 640
hCA13 24100
hCA14 9150

La administración aguda de anfetaminas en humanos aumenta la liberación de opioides endógenos en varias estructuras cerebrales del sistema de recompensa . Se ha demostrado que los niveles extracelulares de glutamato , el principal neurotransmisor excitador del cerebro, aumentan en el cuerpo estriado después de la exposición a anfetaminas. Este aumento de glutamato extracelular se produce presumiblemente a través de la internalización inducida por anfetamina de EAAT3 , un transportador de recaptación de glutamato, en las neuronas de dopamina. La anfetamina también induce la liberación selectiva de histamina de los mastocitos y la salida de las neuronas histaminérgicas a través de VMAT2 . La administración aguda de anfetaminas también puede aumentar los niveles de hormona adrenocorticotrópica y corticosteroides en el plasma sanguíneo al estimular el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal .

En diciembre de 2017, se publicó el primer estudio que evaluó la interacción entre la anfetamina y las enzimas anhidrasa carbónica humana ; de las once enzimas de la anhidrasa carbónica que examinó, encontró que la anfetamina activa siete, cuatro de las cuales están altamente expresadas en el cerebro humano , con efectos de activación de bajo nanomolar a bajo micromolar. Según la investigación preclínica, la activación de la anhidrasa carbónica cerebral tiene efectos que mejoran la cognición; pero, basándose en el uso clínico de inhibidores de la anhidrasa carbónica, la activación de la anhidrasa carbónica en otros tejidos puede estar asociada con efectos adversos, como la activación ocular que exacerba el glaucoma .

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad suele ser superior al 75% para la dextroanfetamina. La anfetamina es una base débil con un p K a de 9,9; en consecuencia, cuando el pH es básico, una mayor parte del fármaco se encuentra en su forma de base libre soluble en lípidos y más se absorbe a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco está predominantemente en forma catiónica soluble en agua (sal) y se absorbe menos. Aproximadamente el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo se une a las proteínas plasmáticas . Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con concentraciones elevadas en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral .

Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. Con un pH urinario normal, las vidas medias de la dextroanfetamina y la levoanfetamina son de 9 a 11  horas y de 11 a 14  horas, respectivamente. La orina muy ácida reducirá la vida media de los enantiómeros a 7 horas; La orina altamente alcalina aumentará la vida media hasta 34 horas. Las variantes de liberación inmediata y de liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 horas y 7 horas después de la dosis, respectivamente. La anfetamina se elimina a través de los riñones , y 30 a 40% del fármaco se excreta sin cambios a pH urinario normal. Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina está en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede oscilar entre un mínimo del 1% y un máximo del 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. Después de la administración oral, la anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas. Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral. 

El profármaco lisdexanfetamina no es tan sensible al pH como la anfetamina cuando se absorbe en el tracto gastrointestinal; después de la absorción en el torrente sanguíneo, las enzimas asociadas a los glóbulos rojos la convierten en dextroanfetamina a través de la hidrólisis . La vida media de eliminación de lisdexanfetamina es generalmente inferior a 1 hora.

CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N- aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas conocidas por metabolizar la anfetamina o sus metabolitos en humanos. La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, que incluyen 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorrefedrina y norefedrina. Las principales vías metabólicas comprenden parahidroxilación aromática, alfa y beta hidroxilación alifática, N- oxidación, N- desalquilación y desaminación. Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen las siguientes:

Vías metabólicas de la anfetamina en humanos
Gráfico de varias rutas del metabolismo de las anfetaminas
Anfetamina
Para-
hidroxilación
Para-
hidroxilación
Para-
hidroxilación
no identificado
Beta-
hidroxilación
Beta-
hidroxilación

Desaminación oxidativa
Oxidación
no identificado

Conjugación de glicina
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Los principales metabolitos activos de la anfetamina son la 4-hidroxianfetamina y la norefedrina; a un pH urinario normal, aproximadamente el 30-40% de la anfetamina se excreta sin cambios y aproximadamente el 50% se excreta como metabolitos inactivos (fila inferior). El 10-20% restante se excreta como metabolitos activos. El ácido benzoico es metabolizado por XM-ligasa en un producto intermedio, benzoil-CoA , que luego es metabolizado por GLYAT en ácido hipúrico.

Farmacomicrobiomia

El metagenoma humano (es decir, la composición genética de un individuo y todos los microorganismos que residen en o dentro del cuerpo del individuo) varía considerablemente entre individuos. Dado que el número total de células microbianas y virales en el cuerpo humano (más de 100 billones) supera en gran medida a las células humanas (decenas de billones), existe un potencial considerable de interacciones entre los medicamentos y el microbioma de un individuo, que incluyen: medicamentos que alteran la composición del ser humano microbioma , metabolismo del fármaco por enzimas microbianas que modifican el perfil farmacocinético del fármaco y metabolismo del fármaco microbiano que afecta la eficacia clínica y el perfil de toxicidad de un fármaco . El campo que estudia estas interacciones se conoce como farmacomicrobiomica .

De manera similar a la mayoría de las biomoléculas y otros xenobióticos administrados por vía oral (es decir, fármacos), se predice que la anfetamina sufre un metabolismo promiscuo por la microbiota gastrointestinal humana (principalmente bacterias) antes de su absorción en el torrente sanguíneo . La primera enzima microbiana metabolizadora de anfetaminas, la tiramina oxidasa de una cepa de E. coli que se encuentra comúnmente en el intestino humano, se identificó en 2019. Se descubrió que esta enzima metaboliza anfetamina, tiramina y fenetilamina con aproximadamente la misma afinidad de unión por las tres. compuestos.

Compuestos endógenos relacionados

La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las trazas de aminas endógenas , que son moléculas neuromoduladoras de origen natural producidas en el cuerpo y el cerebro humanos. Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina , el compuesto original de la anfetamina, y la N -metilfenetilamina , un isómero de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). En los seres humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de la L-fenilalanina por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que también convierte la L-DOPA en dopamina. A su vez, la N -metilfenetilamina es metabolizada a partir de la fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa , la misma enzima que metaboliza la norepinefrina en epinefrina. Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión de monoaminas a través de TAAR1 ; a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son degradadas por la monoamino oxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina.

Química

Anfetamina racémica
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Las estructuras esqueléticas de L-amph y D-amph
Una imagen de base libre de anfetaminas
Un vial de base libre de anfetamina incolora
Una imagen de clorhidrato de fenil-2-nitropropeno y anfetamina
Clorhidrato de anfetamina (recipiente izquierdo)
Fenil-2-nitropropeno (vasos derechos)

La anfetamina es un metilo homólogo del neurotransmisor de mamíferos fenetilamina con la fórmula química C 9 H 13 N. El átomo de carbono adyacente a la amina primaria es un centro estereogénico y la anfetamina se compone de una mezcla racémica 1: 1 de dos enantiómeros . Esta mezcla racémica se puede separar en sus isómeros ópticos: levoanfetamina y dextroanfetamina . A temperatura ambiente, la base libre pura de anfetamina es un gas incoloro, y el móvil, volátil líquido con un característicamente fuertes amina olor, y acre, sabor ardiente. Las sales sólidas de anfetamina que se preparan con frecuencia incluyen adipato, aspartato, clorhidrato, fosfato, sacarato, sulfato y tanato de anfetamina. El sulfato de dextroanfetamina es la sal enantiopura más común. La anfetamina también es el compuesto original de su propia clase estructural , que incluye varios derivados psicoactivos . En química orgánica, la anfetamina es un excelente ligando quiral para la síntesis estereoselectiva de 1,1'-bi-2-naftol .

Derivados sustituidos

Los derivados sustituidos de la anfetamina, o "anfetaminas sustituidas", son una amplia gama de productos químicos que contienen anfetamina como "columna vertebral"; específicamente, esta clase química incluye compuestos derivados que se forman reemplazando uno o más átomos de hidrógeno en la estructura del núcleo de la anfetamina con sustituyentes . La clase incluye la propia anfetamina, estimulantes como la metanfetamina, empatógenos serotoninérgicos como la MDMA y descongestionantes como la efedrina , entre otros subgrupos.

Síntesis

Desde que se informó sobre la primera preparación en 1887, se han desarrollado numerosas rutas sintéticas para la anfetamina. La ruta más común de síntesis de anfetaminas tanto legal como ilícita emplea una reducción no metálica conocida como reacción de Leuckart (método 1). En el primer paso, una reacción entre fenilacetona y formamida , ya sea usando ácido fórmico adicional o la formamida misma como agente reductor, produce N -formilanfetamina . A continuación, este intermedio se hidroliza usando ácido clorhídrico y posteriormente se alcaliniza, se extrae con un disolvente orgánico, se concentra y se destila para producir la base libre. A continuación, la base libre se disuelve en un disolvente orgánico, se añade ácido sulfúrico y la anfetamina precipita como sal sulfato.

Se han desarrollado varias resoluciones quirales para separar los dos enantiómeros de la anfetamina. Por ejemplo, la anfetamina racémica se puede tratar con ácido d- tartárico para formar una sal diastereoisomérica que se cristaliza fraccionalmente para producir dextroanfetamina. La resolución quiral sigue siendo el método más económico para obtener anfetamina ópticamente pura a gran escala. Además, se han desarrollado varias síntesis enantioselectivas de anfetamina. En un ejemplo, la ( R ) -1-fenil-etanamina ópticamente pura se condensa con fenilacetona para producir una base de Schiff quiral . En el paso clave, este intermedio se reduce mediante hidrogenación catalítica con una transferencia de quiralidad al átomo de carbono alfa al grupo amino. La escisión del enlace amina bencílico por hidrogenación produce dextroanfetamina ópticamente pura.

Se ha desarrollado un gran número de rutas sintéticas alternativas a la anfetamina basadas en reacciones orgánicas clásicas. Un ejemplo es la alquilación de Friedel-Crafts de benceno por cloruro de alilo para producir beta cloropropilbenceno que luego se hace reaccionar con amoníaco para producir anfetamina racémica (método 2). Otro ejemplo emplea la reacción de Ritter (método 3). En esta ruta, el alilbenceno se hace reaccionar con acetonitrilo en ácido sulfúrico para producir un organosulfato que a su vez se trata con hidróxido de sodio para dar anfetamina a través de un intermedio de acetamida . Una tercera ruta comienza con 3-oxobutanoato de etilo que mediante una doble alquilación con yoduro de metilo seguida de cloruro de bencilo se puede convertir en ácido 2-metil-3-fenil-propanoico . Este intermedio sintético se puede transformar en anfetamina utilizando un reordenamiento de Hofmann o de Curtius (método 4).

Un número significativo de síntesis de anfetamina cuentan con una reducción de un nitro , imina , oxima , u otros que contienen nitrógeno grupos funcionales . En uno de estos ejemplos, una condensación Knoevenagel de benzaldehído con nitroetano produce fenil-2-nitropropeno . El doble enlace y el grupo nitro de este intermedio se reducen usando hidrogenación catalítica o por tratamiento con hidruro de litio y aluminio (método 5). Otro método es la reacción de fenilacetona con amoniaco , produciendo un intermedio de imina que se reduce a la amina primaria usando hidrógeno sobre un catalizador de paladio o hidruro de litio y aluminio (método 6).

Vías sintéticas de anfetaminas
Diagrama de síntesis de anfetaminas por la reacción de Leuckart
Método 1: Síntesis por la reacción de Leuckart 
Diagrama de una resolución quiral de anfetamina racémica y una síntesis estereoselectiva
Arriba: Resolución quiral de anfetamina 
Abajo: Síntesis estereoselectiva de anfetamina 
Diagrama de síntesis de anfetaminas por alquilación de Friedel-Crafts
Método 2: Síntesis por alquilación de Friedel-Crafts 
Diagrama de anfetamina mediante síntesis de Ritter
Método 3: síntesis de Ritter
Diagrama de síntesis de anfetaminas a través de reordenamientos de Hofmann y Curtius
Método 4: Síntesis a través de reordenamientos de Hofmann y Curtius
Diagrama de síntesis de anfetaminas por condensación de Knoevenagel
Método 5: Síntesis por condensación de Knoevenagel
Diagrama de síntesis de anfetaminas a partir de fenilacetona y amoníaco.
Método 6: Síntesis con fenilacetona y amoníaco.

Detección en fluidos corporales

La anfetamina se mide con frecuencia en orina o sangre como parte de una prueba de drogas para deportes, empleo, diagnóstico de intoxicaciones y análisis forense. Técnicas como el inmunoensayo , que es la forma más común de prueba de anfetaminas, pueden producir reacciones cruzadas con varios fármacos simpaticomiméticos. Se emplean métodos cromatográficos específicos para la anfetamina para evitar resultados falsos positivos. Se pueden emplear técnicas de separación quiral para ayudar a distinguir la fuente de la droga, ya sea anfetamina recetada, profármacos de anfetamina recetada (p. Ej., Selegilina ), productos farmacéuticos de venta libre que contienen levometanfetamina o anfetaminas sustituidas obtenidas ilícitamente. Varios medicamentos recetados producen anfetamina como metabolito , incluyendo benzfetamina , clobenzorex , famprofazona , fenproporex , lisdexanfetamina , mesocarb , metanfetamina, prenilamina y selegilina , entre otros. Estos compuestos pueden producir resultados positivos para la anfetamina en las pruebas de drogas. Por lo general, la anfetamina solo es detectable mediante una prueba estándar de drogas durante aproximadamente 24 horas, aunque una dosis alta puede detectarse durante 2 a 4  días.

Para los ensayos, un estudio señaló que una técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas (EMIT) para anfetamina y metanfetamina puede producir más falsos positivos que la cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem . La cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) de anfetamina y metanfetamina con el agente derivatizante ( S ) - (-) - cloruro de trifluoroacetilprolilo permite la detección de metanfetamina en la orina. GC-MS de anfetamina y metanfetamina con el agente derivatizante quiral cloruro de ácido de Mosher permite la detección de dextroanfetamina y dextrometanfetamina en la orina. Por lo tanto, el último método puede usarse en muestras que dan positivo usando otros métodos para ayudar a distinguir entre las diversas fuentes del fármaco.

Historia, sociedad y cultura

Estimaciones mundiales de consumidores de drogas en 2016
(en millones de consumidores)
Sustancia Mejor
estimación

Estimación baja

Estimación alta
Anfetamínico
estimulantes de tipo
34,16 13.42 55,24
Canabis 192.15 165,76 234.06
Cocaína 18.20 13,87 22,85
Éxtasis 20.57 8,99 32,34
Opiáceos 19,38 13.80 26.15
Opioides 34,26 27.01 44,54

La anfetamina fue sintetizada por primera vez en 1887 en Alemania por el químico rumano Lazăr Edeleanu, quien la llamó fenilisopropilamina ; sus efectos estimulantes permanecieron desconocidos hasta 1927, cuando fue resintetizado independientemente por Gordon Alles y se informó que tenía propiedades simpaticomiméticas . La anfetamina no tuvo uso médico hasta finales de 1933, cuando Smith, Kline y French comenzaron a venderla como inhalador bajo la marca Benzedrine como descongestionante. El sulfato de bencedrina se introdujo 3 años después y se usó para tratar una amplia variedad de afecciones médicas , que incluyen narcolepsia , obesidad , presión arterial baja , libido baja y dolor crónico , entre otras. Durante la Segunda Guerra Mundial, tanto las fuerzas aliadas como las del Eje consumieron anfetamina y metanfetamina por sus efectos estimulantes y de mejora del rendimiento. A medida que se conocieron las propiedades adictivas de la droga, los gobiernos comenzaron a imponer controles estrictos a la venta de anfetaminas. Por ejemplo, a principios de la década de 1970 en los Estados Unidos, la anfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la Lista II según la Ley de Sustancias Controladas . A pesar de los estrictos controles gubernamentales, la anfetamina ha sido consumida de manera legal o ilícita por personas de diversos orígenes, incluidos autores, músicos, matemáticos y atletas.

La anfetamina todavía se sintetiza ilegalmente en laboratorios clandestinos y se vende en el mercado negro , principalmente en países europeos. Entre los estados miembros de la Unión Europea (UE) en 2018, 11,9 millones de adultos de entre 15 y 64 años han consumido anfetamina o metanfetamina al menos una vez en la vida y 1,7 millones las han consumido en el último año. Durante 2012, se incautaron aproximadamente 5,9  toneladas métricas de anfetamina ilícita en los Estados miembros de la UE; el "precio de venta al público" de la anfetamina ilícita en la UE osciló entre 6 y 38 euros  por gramo durante el mismo período. Fuera de Europa, el mercado ilícito de anfetamina es mucho más pequeño que el mercado de metanfetamina y MDMA.

Estatus legal

Como resultado de la Convención de las Naciones Unidas de 1971 sobre Sustancias Psicotrópicas , la anfetamina se convirtió en una sustancia controlada de Lista II, según se define en el tratado, en los 183 estados partes. En consecuencia, está fuertemente regulado en la mayoría de los países. Algunos países, como Corea del Sur y Japón, han prohibido las anfetaminas sustituidas incluso para uso médico. En otras naciones, como Canadá ( medicamento de la lista I ), los Países Bajos ( medicamento de la lista I ), los Estados Unidos ( medicamento de la lista II ), Australia (la lista 8 ), Tailandia ( narcótico de categoría 1 ) y el Reino Unido ( medicamento de la clase B). ), la anfetamina se encuentra en una lista de medicamentos nacional restrictiva que permite su uso como tratamiento médico.

Productos farmaceuticos

Varias formulaciones de anfetaminas comercializadas actualmente contienen ambos enantiómeros, incluidos los comercializados con las marcas Adderall, Adderall XR, Mydayis, Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo y Evekeo ODT. De ellos, Evekeo (incluido Evekeo ODT) es el único producto que contiene solo anfetamina racémica (como sulfato de anfetamina) y, por lo tanto, es el único cuya fracción activa puede denominarse con precisión simplemente "anfetamina". La dextroanfetamina, comercializada con las marcas Dexedrine y Zenzedi, es el único producto de anfetamina enantiopuro disponible actualmente. Una forma de profármaco de dextroanfetamina, lisdexanfetamina , también está disponible y se comercializa con el nombre comercial Vyvanse. Como es un profármaco, la lisdexanfetamina es estructuralmente diferente de la dextroanfetamina y permanece inactiva hasta que se metaboliza en dextroanfetamina. La base libre de la anfetamina racémica estaba disponible anteriormente como benzedrina, psiquedrina y simpatedrina. La levoanfetamina estaba disponible anteriormente como Cydril. Muchos productos farmacéuticos de anfetaminas actuales son sales debido a la volatilidad comparativamente alta de la base libre. Sin embargo, las formas de dosificación de suspensión oral y tableta de desintegración oral (ODT) compuestas por la base libre se introdujeron en 2015 y 2016, respectivamente. Algunas de las marcas actuales y sus equivalentes genéricos se enumeran a continuación.

Productos farmacéuticos de anfetamina

Nombre de marca

Nombre adoptado de Estados Unidos
(D: L) relación

Forma de dosificación

Fecha de inicio de marketing

Datos de precios al consumidor de EE. UU.
Fuentes
Adderall - 3: 1  (sales) tableta 1996 GoodRx
Adderall XR - 3: 1  (sales) cápsula 2001 GoodRx
Mydayis - 3: 1  (sales) cápsula 2017 GoodRx
Urgencias Adzenys anfetamina 3: 1  (base) suspensión 2017 GoodRx
Adzenys XR-ODT anfetamina 3: 1  (base) ODT 2016 GoodRx
Dyanavel XR anfetamina 3.2: 1  (base) suspensión 2015 GoodRx
Evekeo sulfato de anfetamina 1: 1  (sales) tableta 2012 GoodRx
Evekeo ODT sulfato de anfetamina 1: 1  (sales) ODT 2019 GoodRx
Dexedrina sulfato de dextroanfetamina 1: 0  (sales) cápsula 1976 GoodRx
Zenzedi sulfato de dextroanfetamina 1: 0  (sales) tableta 2013 GoodRx
Vyvanse dimesilato de lisdexanfetamina 1: 0  (profármaco) cápsula 2007 GoodRx
tableta
Base de anfetamina en medicamentos de anfetamina comercializados
droga fórmula masa molecular
base de anfetamina
base de anfetamina
en dosis iguales
dosis con
igual
contenido de base
(g / mol) (por ciento) (Dosis de 30 mg)
total base total dextro- levo- dextro- levo-
sulfato de dextroanfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
73,38%
-
22,0 magnesio
-
30,0 mg
sulfato de anfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
36,69%
36,69%
11,0 mg
11,0 mg
30,0 mg
Adderall
62,57%
47,49%
15,08%
14,2 magnesio
4,5 mg
35,2 magnesio
25% sulfato de dextroanfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
73,38%
-
25% sulfato de anfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
36,69%
36,69%
25% sacarato de dextroanfetamina (C 9 H 13 N) 2 • C 6 H 10 O 8
480,55
270,41
56,27%
56,27%
-
25% aspartato de anfetamina monohidrato (C 9 H 13 N) • C 4 H 7 NO 4 • H 2 O
286,32
135,21
47,22%
23,61%
23,61%
dimesilato de lisdexanfetamina C 15 H 25 N 3 O • (CH 4 O 3 S) 2
455,49
135,21
29,68%
29,68%
-
8,9 magnesio
-
74,2 magnesio
suspensión a base de anfetaminas C 9 H 13 N
135,21
135,21
100%
76,19%
23,81%
22,9 magnesio
7,1 mg
22,0 magnesio

Notas

Leyenda de la imagen

Notas de referencia

Referencias

enlaces externos