Preferencia de lugar condicionada - Conditioned place preference
La preferencia de lugar condicionada (CPP) es una forma de condicionamiento pavloviano que se utiliza para medir los efectos motivacionales de objetos o experiencias. Al medir la cantidad de tiempo que un animal pasa en un área que se ha asociado con un estímulo, los investigadores pueden inferir el gusto del animal por el estímulo. Este paradigma también se puede utilizar para medir la aversión condicionada al lugar con un procedimiento idéntico que implica estímulos aversivos. Ambos procedimientos generalmente involucran ratones o ratas como sujetos. Este procedimiento se puede utilizar para medir la extinción y el restablecimiento del estímulo condicionado. Ciertos fármacos se utilizan en este paradigma para medir sus propiedades reforzantes. Se utilizan dos métodos diferentes para elegir los compartimentos que se van a acondicionar, y estos son sesgados frente a no sesgados. El método sesgado permite al animal explorar el aparato, y el compartimento que menos prefiere es aquel en el que se administra el fármaco y el que más prefiere es aquel en el que se inyecta el vehículo. Este método permite al animal elegir el compartimento en el que obtiene el fármaco y el vehículo. En comparación, el método imparcial no permite que el animal elija en qué compartimento recibe el fármaco y el vehículo y, en cambio, el investigador elige los compartimentos.
También se ha demostrado que los seres humanos desarrollan preferencias de lugar condicionadas; por ejemplo, las personas que toman dosis terapéuticas de anfetamina desarrollan un CPP para el lugar donde consumieron la droga.
Procedimiento de acondicionamiento
Como en el condicionamiento pavloviano, un estímulo inicialmente neutral , en este caso, las señales ambientales, se empareja repetidamente con un estímulo incondicionado que naturalmente produce una respuesta antes del condicionamiento (la respuesta incondicionada). Con el tiempo y los emparejamientos, el estímulo neutral llegará a provocar respuestas similares a la respuesta incondicionada. En la preferencia de lugar condicionada, el estímulo incondicionado podría ser cualquier número de cosas, incluidos gránulos de comida, agua, líquido dulce, juguetes novedosos, interacción social, intoxicación por drogas, abstinencia de drogas, choque en los pies, enfermedad, marcha de ruedas o cópula. Las señales ambientales inicialmente neutrales se asocian con las propiedades motivacionales del estímulo incondicionado que conduce al acercamiento o la evitación del ambiente. A menudo, en la práctica, se utiliza un grupo de control y tratamiento para fortalecer la capacidad de hacer afirmaciones causales a partir de los resultados. Al grupo de tratamiento se le administra el estímulo incondicionado mientras que al grupo de control se le administra solución salina o nada para controlar todos los elementos del procedimiento.
Aparato
El protocolo de preferencia de lugar condicionado hace uso de un aparato que contiene dos o más compartimentos o áreas. Estos dos compartimentos están diseñados para que el animal pueda discriminar entre ellos. Se pueden usar paredes o pisos con diferentes patrones o diferentes tipos de textura de piso para garantizar que el animal pueda discriminar entre los compartimentos.
Pasos para condicionar la preferencia o aversión al lugar
La preferencia de lugar condicionada implica tres fases: habituación , acondicionamiento y prueba de preferencia .
Habituación
En el procedimiento de habituación, el animal tiene la oportunidad de explorar el aparato. Esto se hace para reducir los efectos de la novedad y generalmente consiste en una prueba de cinco minutos.
Acondicionamiento
En la fase de acondicionamiento, el estímulo no condicionado (por ejemplo, morfina) se administra al animal (normalmente un ratón o una rata) en el grupo de tratamiento. En esta fase del procedimiento, el animal solo puede acceder a un compartimento del aparato. Este compartimento se asociará con los efectos motivacionales del estímulo incondicionado. El entorno llegará a provocar un acercamiento o evitación-retirada dependiendo de la naturaleza del estímulo incondicionado. El procedimiento de acondicionamiento generalmente consta de ocho o más sesiones de cinco minutos.
Prueba de preferencia
En la fase de prueba de preferencia, se permite al animal el acceso sin restricciones a todos los compartimentos del aparato. Durante la prueba, el tiempo que un sujeto pasa en cada compartimento se mide en segundos. Los protocolos modernos utilizan sistemas comerciales de seguimiento automatizado para medir el tiempo; sin embargo, también se utiliza la medición manual. Las pruebas estadísticas se utilizan para determinar si existe una diferencia significativa en el tiempo cuando se compara con un grupo de control o con el tiempo de preacondicionamiento del mismo grupo (valor de referencia). La fuerza del condicionamiento se infiere por la magnitud de la diferencia o por la cantidad de tiempo que tarda la respuesta en mostrar extinción .
Resultados
En el procedimiento estándar de preferencia de lugar condicionado, cuando el estímulo incondicionado es gratificante, es más probable que los roedores se acerquen al compartimento que contiene las señales asociadas con él. Alternativamente, cuando el estímulo incondicionado es aversivo, es más probable que los roedores escapen y eviten el compartimento que contiene señales asociadas con él. El momento de presentación del estímulo incondicionado puede determinar si se condicionará la preferencia de lugar o la aversión. Por ejemplo, en los ensayos que prueban drogas de abuso, si el animal experimenta los efectos placenteros iniciales de la droga mientras está en el contexto de acondicionamiento, el resultado probablemente será una preferencia de lugar condicionada. Sin embargo, si el animal recibe la droga y luego el experimentador implementa un retraso suficiente para que el animal experimente las secuelas negativas de la droga, es más probable que ocurra la aversión condicionada al lugar. El experimentador puede manipular la sincronización de estos eventos con el fin de condicionar la preferencia de lugar o la evitación.
Ventajas y desventajas
Ventajas
Existen numerosas ventajas del protocolo de aversión y preferencia de lugar condicionado. Es metodológicamente simple y solo requiere de dos a tres semanas para realizar todos los pasos del procedimiento. En algunos casos, el condicionamiento puede ocurrir con dos emparejamientos de contexto y estímulo. Permite probar los efectos tanto gratificantes como aversivos y proporciona información única sobre los efectos motivacionales de los estímulos incondicionados. Aunque el protocolo se usa con mayor frecuencia con ratones y ratas, se puede adaptar para su uso en otras especies, como aves y otros roedores.
En las pruebas de drogas, la recompensa condicionada o los efectos aversivos se pueden probar en un estado libre de drogas en el que los animales no se verán afectados por el consumo de drogas. La prueba también es sensible a los efectos de dosis bajas de fármacos. La preferencia de lugar condicionada es adecuada para medir el perfil temporal de las drogas (el patrón de efectos gratificantes y aversivos), así como los efectos aversivos de la abstinencia . Esto se puede hacer variando el tiempo de administración del fármaco en relación con la presentación del contexto que se va a condicionar. El procedimiento también se puede utilizar para medir los circuitos neuronales involucrados en la recompensa de la droga.
Desventajas
El protocolo de preferencia y aversión al lugar condicionado está sujeto a varias desventajas y limitaciones. Quizás la desventaja más significativa es que, a pesar de los mejores intentos de los experimentadores de habituar a los animales al procedimiento antes del acondicionamiento, los efectos de búsqueda de novedades pueden sesgar los datos.
Otra limitación del procedimiento es la distinción entre un aparato CPP sesgado y uno no sesgado. Algunos autores señalan la importancia de declarar en la publicación, qué tipo de CPP-box se ha utilizado. Por lo tanto, se necesita una prueba previa para definir una preferencia posiblemente existente para un compartimento. En un contexto sesgado, es mostrar un CPP absoluto al lugar inicialmente no preferido. De lo contrario, por ejemplo, cuando se utilizan fármacos ansiolíticos como agente gratificante, podemos interpretar que una única preferencia de lugar relativa se deriva del efecto ansiolítico del fármaco. Por otro lado, con un diseño sesgado, podemos distinguir entre los efectos ansiolíticos y antiaversivos de las drogas independientemente de los posibles efectos gratificantes genuinos.
Además, las personas que manipularán animales deben estar capacitadas para hacer esto de manera constante a fin de minimizar el estrés del animal. Se ha demostrado que un manejo estresante en roedores puede debilitar el acondicionamiento.
Existe un debate sobre si los resultados obtenidos de los estudios de fármacos se pueden generalizar a la recompensa de fármacos en humanos. Se ha afirmado que, dado que el animal recibe pasivamente el fármaco, no se puede comparar.
Procedimientos de extinción y reinstalación
Extinción
La extinción en el paradigma de preferencia de lugar condicionada es el proceso mediante el cual la asociación del compartimento de lugar con los estímulos aversivos o apetitivos emparejados se reduce en gran medida, disminuyendo así la preferencia o aversión de lugar. La extinción ocurre cuando el estímulo condicionado se presenta en ensayos repetidos sin la presencia del estímulo apetitivo o aversivo. Por ejemplo, si al animal se le hubiera dado un estímulo alimenticio reforzante cuando estaba en un compartimento de un lugar y hubiera establecido una preferencia por este lugar, el proceso de extinción se implementaría colocando al animal en el compartimento pero sin darle el estímulo alimenticio reforzante (estímulo incondicionado ) mientras estaba en el compartimento. El proceso de extinción se puede utilizar con ratones knockout para establecer si ciertos receptores están particularmente involucrados en el proceso de extinción. Los investigadores también utilizan la extinción para estudiar diferentes formas de reinstalación.
Reinstalación
El restablecimiento es un método utilizado en los procedimientos de experimentación con animales, incluido el CPP y la autoadministración . A menudo se utiliza para modelar el comportamiento de la recaída de drogas en humanos, aunque su validez es un tema de debate. El restablecimiento es la rápida readquisición de un comportamiento extinto, que es causado por la presentación del estímulo incondicionado , por el estrés o por las señales del contexto. Esto muestra que el proceso de extinción no elimina por completo una asociación, ya que la asociación entre el UCS y el CS se puede volver a adquirir rápidamente. En el contexto de la preferencia de lugar condicionada, después de que se ha extinguido una preferencia de lugar, se dice que el comportamiento se restablece cuando el animal rápidamente vuelve a adquirir su preferencia de lugar después de que repetidos ensayos de extinción hayan provocado la extinción de la preferencia. Esto tiene implicaciones para la investigación sobre la recaída de las drogas. Hay dos modos de acción principales para los que la reinstalación se prueba a menudo en el paradigma de preferencia de lugar condicionado. Una es introducir al animal (generalmente se utilizan ratas o ratones) al estrés. La otra es dándoles una pequeña dosis del estímulo incondicionado. En el caso de la CPP, cuando se utilizan fármacos para establecer una preferencia de lugar condicionada, esto se denomina preparación del fármaco.
Reincorporación inducida por imprimación
El restablecimiento inducido con imprimación es una prueba en CPP mediante la cual el estímulo incondicionado se le da al animal después de que se ha extinguido la asociación entre UCS y CS. La administración del UCS prepara la asociación con el CS (compartimento de lugar) y estimula la readquisición de la preferencia de lugar. Las drogas de uso indebido, como la cocaína y la heroína, tienen una capacidad particularmente fuerte de restablecerse mediante la preparación, que se conoce como reinstalación preparada por drogas. Se cree que la reinstalación preparada por el fármaco renueva el valor de incentivo del compartimento de lugar debido a los efectos motivacionales del fármaco. La reinstalación preparada por fármacos se ha probado en CPP principalmente con psicoestimulantes y opiáceos . La reincorporación con preparaciones de fármacos depende de la dosis de fármaco que se administre al animal. Las pequeñas administraciones del fármaco principal generalmente no producirán el restablecimiento, mientras que las dosis más altas lo harán. Un área del cerebro que está relacionada con el restablecimiento de la preferencia de lugar a través de la preparación de drogas es la habénula lateral Se ha demostrado que la reinstalación de cocaína preparada por drogas también se restablece mediante la administración de psicoestimulantes similares, incluidos la metanfetamina y el metilfenidato. Los tres psicoestimulantes aumentan la cantidad de dopamina en el núcleo accumbens al bloquear la recaptación de dopamina, que se presume que media los efectos gratificantes de las drogas. Este también es el caso de la morfina. La administración de morfina, heroína y cocaína induce el restablecimiento o la PPC inducida por morfina.
Reincorporación inducida por estrés
En el paradigma de la preferencia de lugar condicionada, se ha demostrado que el estrés restablece las preferencias de lugar condicionadas en ratas después de que la preferencia se ha extinguido. Esto tiene implicaciones para la investigación sobre la adicción debido al efecto que tiene el estrés en el comportamiento humano de recaída. El restablecimiento de la CPP inducido por el estrés ocurre cuando el animal está expuesto al estrés después de que se ha extinguido una preferencia de lugar. Esta exposición conduce al restablecimiento de la preferencia de lugar. Los factores estresantes comunes que se utilizan en estos paradigmas incluyen el golpe de pie y el ruido. Algunos estudios han demostrado que cuando se utilizan drogas de abuso como estímulos apetitivos, la exposición al estrés puede restablecer la preferencia de lugar que se ha extinguido durante dos semanas.
Cuando las ratas experimentan estrés en forma de choque de patas o ruido, se producen cambios en el sistema de noradrenalina y en el eje hipotalámico-pituitario-adrenal . Estos cambios tienen un alto impacto en la preferencia de lugar condicionada por la reinstalación. El estrés estimula la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotálamo de la rata que conduce a una serie de cambios a través de la glándula pituitaria en el cerebro para liberar glucocorticoides de las glándulas suprarrenales . CRH también estimula la liberación de neurotransmisores en las regiones hipotalámicas del cerebro para mediar los cambios inducidos por el estrés en la actividad cerebral. Este sistema juega un papel clave en el restablecimiento de la preferencia de lugar condicionada. La CRH actúa como neurotransmisor en regiones del cerebro, incluido el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala . Se ha demostrado que el restablecimiento de la preferencia de lugar condicionada se bloquea cuando se inyectan antagonistas de los receptores de CRH en el BNST. En otras palabras, los efectos del estrés sobre el restablecimiento se pueden inhibir bloqueando los sitios receptores de CRH en ciertas áreas del cerebro. El neurotransmisor noradrenalina también juega un papel en el restablecimiento inducido por el estrés. El bloqueo de ciertos receptores noradrenérgicos inhibe el restablecimiento inducido por el estrés. Además, la desinhibición de las áreas del cerebro que inhiben la liberación de noradrenalina también anula el efecto del restablecimiento inducido por el estrés. Juntos, los sistemas de noradrenalina y CRH desempeñan un papel clave en el restablecimiento inducido por el estrés de la preferencia de lugar condicionada y proporcionan conocimiento de la base neuroquímica de la recaída inducida por el estrés.
Recaída
La investigación sobre el estrés y la reinstalación preparada por las drogas tiene implicaciones para el tratamiento de la investigación de la adicción en humanos. Los estudios de restablecimiento sobre el estrés y los fármacos estimulantes proporcionan evidencia de su papel en el comportamiento de recaída en los seres humanos. Además de la preferencia de ubicación condicionada, también se han utilizado pruebas en animales que utilizan procedimientos de autoadministración para examinar las posibles causas de recaída en humanos. También se ha demostrado que el estrés y los fármacos estimulantes contribuyen al comportamiento de recaída en los seres humanos. Con el conocimiento de que el estrés y el consumo de drogas contribuyen al comportamiento de recaída, las medidas para evitar situaciones estresantes pueden ayudar a los adictos a evitar volver a sus comportamientos adictivos. Se cree que la preparación farmacológica induce la recaída en los seres humanos debido a sus efectos sobre los circuitos de recompensa del cerebro. Se cree que la exposición repetida al fármaco sensibiliza el efecto gratificante del fármaco y la exposición al fármaco después de la extinción puede reintroducir este efecto gratificante. Estos efectos juegan un papel clave en la persistencia de conductas de búsqueda de drogas. Los investigadores utilizan el procedimiento de reintegro para probar la capacidad de ciertos medicamentos para inhibir estos diferentes tipos de reintegro. Uno de esos fármacos que ha demostrado tener efectos atenuantes sobre la reinstalación es la mecamilamina . Este es un selectivo del receptor de acetilcolina nicotínico antagonista que, si se administra después de ensayos de extinción, puede bloquear la reincorporación de la preferencia de lugares condicionada por la nicotina y los opiáceos. Aunque no se pueden asumir vínculos causales directos entre el restablecimiento en el procedimiento de preferencia de lugar condicionado y la recaída en los seres humanos, proporciona un primer paso sólido en el proceso de creación de fármacos que algún día puedan usarse para tratar la recaída en los seres humanos.
Ratones knockout
Los ratones knockout son ratones modificados genéticamente a los que se les han eliminado ciertos genes de forma selectiva. La eliminación de ciertos genes permite a los investigadores estudiar los efectos de la ausencia de ciertos genes y las implicaciones de la ausencia de genes en la fisiología y el comportamiento.
Cocaína
Los knockouts genéticos del transportador de dopamina no lograron eliminar la preferencia de lugar condicionada de la cocaína, lo que implica que puede haber diferentes mecanismos de las propiedades de refuerzo de la cocaína. Los ratones que carecen del transportador de noradrenalina y del transportador de serotonina por separado o al mismo tiempo demostraron una preferencia de lugar condicionada mejorada. No se encontró preferencia de lugar condicionada en ratones knockout que carecían del receptor de serotonina 5-HT 1B .
Nicotina
Los knockouts genéticos de la subunidad β 2 del receptor nicotínico en ratones dieron como resultado una falta de preferencia de lugar condicionada. Esto recopila información adicional sobre la importancia de la subunidad β 2 del nAChR en las propiedades de refuerzo de la nicotina. Los estudios también muestran una falta de preferencia de lugar condicionada en ratones con inactivación del receptor CB 1 , lo que implica una posible contribución del sistema endocannabinoide .
Etanol
Los knockouts genéticos del receptor de dopamina D 2 y del transporte de monoamina vesicular 2 (VMAT2) mostraron una falta de preferencia de lugar condicionada. Los ratones que carecían del receptor opioide mu mostraron una falta de preferencia de lugar condicionada. Los knockouts del receptor de cannabinoides CB 1 demostraron una falta de preferencia de lugar condicionada. El etanol parece tener una acción generalizada en el cerebro a través de los diferentes mecanismos de la droga.
Ver también
- Condicionamiento clásico
- Neurofarmacología
- Condicionamiento operante
- Paradigma
- Psicofarmacología
- Reforzamiento
- Autoadministración