Inhibidor de proteína quinasa - Protein kinase inhibitor
Un inhibidor de la proteína quinasa es un tipo de inhibidor enzimático que bloquea la acción de una o más proteína quinasas . Las proteínas quinasas son enzimas que agregan un grupo fosfato (PO 4 ) a una proteína y pueden modular su función.
Los grupos fosfato se añaden normalmente a serina, treonina, o tirosina amino ácidos de la proteína: la mayoría de las quinasas actúan tanto en serina y treonina, las tirosina quinasas actúan en tirosina, y un número ( quinasas de especificidad dual ) actúan en los tres. También hay proteína quinasas que fosforilan otros aminoácidos, incluidas histidina quinasas que fosforilan residuos de histidina.
La fosforilación regula muchos procesos biológicos, y los inhibidores de proteína quinasa pueden usarse para tratar enfermedades debidas a proteína quinasas hiperactivas (incluidas quinasas mutantes o sobreexpresadas en el cáncer) o para modular las funciones celulares para superar otras enfermedades impulsoras.
Uso clínico
Los inhibidores de la quinasa, como dasatinib, se utilizan a menudo en el tratamiento del cáncer y la inflamación .
Algunos de los inhibidores de quinasas que se utilizan en el tratamiento del cáncer son inhibidores de tirosina quinasas . La eficacia de los inhibidores de quinasas en varios cánceres puede variar de un paciente a otro.
Ejemplos de
Hay varios fármacos lanzados o en desarrollo que se dirigen a las proteínas quinasas y los receptores que las activan:
Nombre | Objetivo | Empresa | Clase | Aprobación de la FDA |
---|---|---|---|---|
Adavosertib | WEE1 | AstraZeneca | Molécula pequeña | Todavía no |
Afatinib | EGFR / ErbB2 | Boehringer Ingelheim | Molécula pequeña | 2013 Cáncer de pulmón de células no pequeñas |
Axitinib | VEGFR1 / VEGFR2 / VEGFR3 / PDGFRB / c-KIT | Pfizer | Molécula pequeña | 2012 Carcinoma de células renales |
Bosutinib | Bcr-Abl / SRC | Pfizer | Molécula pequeña | 2012 Leucemia mielógena crónica |
Cetuximab | EGFR | Imclone / BMS | Anticuerpo monoclonal | Marzo de 2006 (SCCHN) |
Cobimetinib | MEK | Exelixis / Genentech - Roche | Molécula pequeña | 2015 noviembre ( melanoma avanzado con mutación BRAF) en combinación con vemurafenib (BRAF) |
Crizotinib | ALK / Met | Pfizer | Molécula pequeña | Agosto de 2011 (CPCNP con mutación Alk) |
Cabozantinib | RET / MET / VEGFR2 | Exelixis | Molécula pequeña | 2012 Nov (cáncer de tiroides medular metastásico ) |
Dacomitinib | EGFR / ErbB2 / ErbB4 | Pfizer | Molécula pequeña | 2018 Cáncer de pulmón de células no pequeñas |
Dasatinib | múltiples objetivos | BMS | Molécula pequeña | 2006 |
Entrectinib | TrkA / TrkB / TrkC / ROS1 / ALK | Ignyta | Molécula pequeña | Designaciones de medicamentos huérfanos ( neuroblastoma 12/14, cáncer colorrectal , NSCLC, ambos 2/15) |
Erdafitinib | FGFR | Janssen | Molécula pequeña | Terapia innovadora 2018 |
Erlotinib | EGFR | Genentech | Molécula pequeña | 2004 |
Fostamatinib | Syk | Rigel Pharmaceuticals / AstraZeneca | Molécula pequeña | Todavía no |
Gefitinib | EGFR | AstraZeneca | Molécula pequeña | 2003 cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) |
Ibrutinib | BTK | Farmacíclicos | Molécula pequeña | 2013 |
Imatinib | Bcr-Abl | Novartis | Molécula pequeña | 2001 (CML), 2002 (GIST) |
Lapatinib | EGFR / ErbB2 | GSK | Molécula pequeña | 2007 (HER2 + Mama) |
Lenvatinib | VEGFR2 | Eisai Co. | Molécula pequeña | 2015 (tiroides), 2016 (renal) |
Mubritinib | ? | Takeda | Molécula pequeña | Todavía no, posiblemente abandonado |
Nilotinib | Bcr-Abl | Novartis | Molécula pequeña | 2007 |
Pazopanib | VEGFR2 / PDGFR / c-kit | GlaxoSmithKline | Molécula pequeña | 2009 (RCC) |
Pegaptanib | VEGF | OSI / Pfizer | Aptámero de ARN | 2004 (AMD) |
Ruxolitinib | JAK | Incyte | Molécula pequeña | 2011 (mielofibrosis) |
Sorafenib | múltiples objetivos | Ónix / Bayer | Molécula pequeña | 2005 dic (riñón) |
Sunitinib | múltiples objetivos | SUGEN / Pfizer | Molécula pequeña | Enero de 2006 (RCC y GIST) |
SU6656 | Src, otros | SUGEN | Molécula pequeña | No aprovado |
Tucatinib | HER2 | Seattle Genetics | Molécula pequeña | 2020 |
Vandetanib | RET / VEGFR / EGFR | AstraZeneca | Molécula pequeña | 2011 |
Vemurafenib | BRAF | Roche | Molécula pequeña | 2011 agosto (melanoma avanzado con mutación BRAF) |
Comparación de agentes disponibles
Droga | Patrocinador | Objetivo | Indicaciones | Toxicidades importantes | Advertencia (s) de recuadro negro | SRA |
D | FR | PC (AU) |
PC (EE. UU.) |
FDA AD | EMA AD | TGA AD |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Afatinib | Boehringer Ingelheim | Familia ErbB (irreversible) | Avanzada del cáncer de pulmón de células no pequeñas | Hepatotoxicidad, insuficiencia renal, anomalías electrolíticas (principalmente hipopotasemia ) y enfermedad pulmonar intersticial (poco común). | Ninguno | - | +++ | - | C | D | 12 de julio de 2013 | 25 de septiembre de 2013 | 7 de noviembre de 2013 |
Aflibercept | Bayer , Regeneron Pharmaceuticals | VEGF | Avanzada del cáncer colorrectal y húmeda degeneración macular . | Perforación, hemorragia y hepatotoxicidad GI | Ninguno | +++ / ++ | +++ / ++ | - | D | C | 21 de noviembre de 2011 | 22 de noviembre de 2012 | 2 de abril de 2013 |
Axitinib | Pfizer | VEGFR , PDGFR , c-KIT | Carcinoma de células renales | Disfunción tiroidea, coágulos sanguíneos, hemorragias, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (poco común), perforación / fístula GI (poco común) y alteraciones electrolíticas. | Ninguno | ++ | ++ | - | D | D | 27 de enero de 2012 | 3 de septiembre de 2012 | 26 de julio de 2012 |
Bevacizumab | Genentech | VEGF | El cáncer colorrectal , cáncer de mama , cáncer de pulmón de células no pequeñas , carcinoma de células renales , la degeneración macular y glioblastoma | Hipertensión, perforación GI, insuficiencia ovárica, hemorragia GI, coágulos de sangre, anomalías electrolíticas, íleo , insuficiencia cardíaca congestiva , osteonecrosis de la mandíbula (rara), fascitis necrotizante (rara), perforación de la vesícula biliar (rara) | Perforación gastrointestinal, hemorragia y complicaciones de cicatrización de heridas | ++ | ++ / + | - | D | C | 26 de febrero de 2004 | 12 de enero de 2005 | 24 de febrero de 2005 |
Bosutinib | Pfizer | Bcr-Abl | Tratamiento de segunda línea para la leucemia mielógena crónica | Infección del tracto respiratorio inferior, anafilaxia (poco común), anomalías electrolíticas, efectos cardiovasculares (especialmente prolongación del intervalo QT), hemorragia gastrointestinal (poco común), hepatotoxicidad e insuficiencia renal. | Ninguno | ++ / + | +++ | + | N / A | D | 4 de septiembre de 2012 | 27 de marzo de 2013 | N / A |
Cabozantinib | Exelixis | c-Met , VEGFR2 | Cáncer de tiroides metastásico | Anomalías electrolíticas, hipotensión, neuropatía sensorial periférica, perforación / fístula GI, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (raro), coágulos sanguíneos y osteonecrosis . | Hemorragia, perforación y fístula gastrointestinal | ++ | +++ / ++ | - | N / A | D | 29 de noviembre de 2012 | N / A | N / A |
Crizotinib | Pfizer | ALK , HGFR , c-MET | Cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para linfoma anaplásico quinasa | Neuropatía periférica, anomalías electrolíticas, coágulos sanguíneos, quiste renal, insuficiencia hepática, enfermedad pulmonar intersticial y cardiotoxicidad (probablemente prolongación del intervalo QT). | Ninguno | ++ | ++ | ++ / + | D | D | 26 de agosto de 2011 | 23 de octubre de 2012 | 27 de septiembre de 2013 |
Dacomitinib | Pfizer | Familia ErbB (irreversible) | Avanzada del cáncer de pulmón de células no pequeñas | Diarrea, erupción cutánea, fatiga. | Ninguno | N / A | N / A | N / A | N / A | N / A | 27 de septiembre de 2018 | 2 de abril de 2019 | - |
Dasatinib | Bristol-Myers Squibb | Bcr-Abl , Src , c-KIT | Tratamiento de segunda línea para la leucemia mielógena crónica | Alteraciones electrolíticas, hemorragias, retención de líquidos, insuficiencia cardíaca (poco frecuente), infarto de miocardio (poco frecuente) e hipertensión pulmonar. | Ninguno | +/- | ++ | ++ | D | D | 28 de junio de 2006 | 20 de noviembre de 2006 | 15 de enero de 2007 |
Erlotinib | Roche | EGFR | Avanzado el cáncer no microcítico de pulmón de células y el cáncer de páncreas | Hemorragias gastrointestinales (raro), insuficiencia hepática (raro), síndrome hepatorrenal (raro), reacciones cutáneas EGFR y enfermedad pulmonar intersticial (poco frecuente). | Ninguno | - | +++ / ++ | - | C | D | 18 de noviembre de 2004 | 19 de septiembre de 2005 | 30 de enero de 2006 |
Gefitinib | AstraZeneca , Teva | EGFR | Avanzado el cáncer no microcítico de pulmón de células con la mutación de EGFR | Hemorragia, reacciones cutáneas EGFR (incluido el síndrome de Stevens-Johnson [SSJ; raro] y necrólisis epidérmica tóxica [NET; raro]), insuficiencia hepática (rara), hepatitis (poco común), pancreatitis (poco común) y enfermedad pulmonar intersticial (poco común). | N / A | - | +++ / ++ | - | C | D | 5 de mayo de 2003 (descontinuado) | 24 de junio de 2009 | 7 de septiembre de 2011 |
Imatinib | Novartis | Bcr-Abl | Tratamiento de primera línea para la leucemia mielógena crónica | Hemorragia, alteraciones electrolíticas, cardiotoxicidad (poco frecuente), insuficiencia renal (poco frecuente), perforación GI, hepatotoxicidad (rara) y rabdomiólisis (rara) | N / A | +++ / ++ | + | ++ | D | D | 10 de mayo de 2001 | 7 de noviembre de 2001 | 13 de agosto de 2001 |
Lapatinib | GlaxoSmithKline | HER2 | Cáncer de mama avanzado HER2 positivo | Hipersensibilidad (rara), hepatotoxicidad (poco común), enfermedad pulmonar intersticial (poco común) y problemas cardiovasculares. | Hepatotoxicidad | - | ++ | - | C | D | 13 de marzo de 2007 | 10 de junio de 2008 | 28 de junio de 2007 |
Nilotinib | Novartis | Bcr-Abl | Tratamiento de la leucemia mielógena crónica de segunda línea | Hiperglucemia, alteraciones electrolíticas, retención de líquidos, pancreatitis y cardiotoxicidad (principalmente prolongación del intervalo QT). | Prolongación del intervalo QT y anomalías electrolíticas | ++ | + | + | D | D | 29 de octubre de 2007 | 2 de junio de 2009 | 17 de enero de 2008 |
Panitumumab | Amgen | EGFR | Cáncer colonrectal | Anomalías electrolíticas, anafilaxia, coágulos sanguíneos, sepsis y fibrosis pulmonar. | Reacciones dermatológicas y reacciones a la infusión. | - | + | + | C | C | 10 de octubre de 2006 | 3 de diciembre de 2007 | 20 de marzo de 2012 |
Pazopanib | GlaxoSmithKline | VEGFR , PDGFR , c-KIT | Carcinoma de células renales y sarcoma de tejidos blandos | Cardiotoxicidad (principalmente prolongación del intervalo QT pero también insuficiencia cardíaca [poco común]), coágulos sanguíneos, hemorragia, anomalías tiroideas (principalmente hipotiroidismo), anomalías de la glucosa en sangre ( hipoglucemia e hiperglucemia ), torsades de pointes (poco común), hepatotoxicidad (poco común), perforación GI / fístula (poco común) y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (raro). | Hepatotoxicidad | - | ++ | - | D | D | 19 de octubre de 2009 | 14 de junio de 2010 | 30 de junio de 2010 |
Pegaptanib | OSI , Pfizer | VEGF | Degeneración macular húmeda | Hipertensión, cataratas, hemorragia, flotación vítrea, ataque isquémico transitorio , desprendimiento de retina, diabetes mellitus e infección del tracto urinario | Ninguno | - | +/- | ++ | N / A | B | 17 de diciembre de 2004 | 31 de enero de 2006 | N / A |
Ponatinib | Productos farmacéuticos ARIAD | Bcr-Abl , BEGFR, PDGFR , FGFR , EPH , SRC , c-KIT , RET , TIE2 , FLT3 | Leucemia mielógena crónica positiva para T315I y leucemia linfoblástica aguda positiva para T315I | Hipertensión, neumonía, infección del tracto urinario, sepsis, hemorragia gastrointestinal, insuficiencia hepática, problemas cardiovasculares y coágulos de sangre. | Insuficiencia hepática, coágulos de sangre y hepatotoxicidad. | ++ | + | + | N / A | D | 14 de diciembre de 2012 | 1 de julio de 2013 | N / A |
Ranibizumab | Novartis | VEGF-A | Degeneración macular húmeda y edema macular (incluido edema macular diabético) | Hemorragia (conjuntival, vítreo y lugar de inyección), aumento de la presión intraocular, desprendimiento de vítreo y degeneración de retina. | Ninguno | - | - | - | D | C | 10 de agosto de 2012 | 22 de enero de 2007 | 27 de febrero de 2007 |
Regorafenib | Bayer | RET , VEGFR , PDGFR | Avanzada cáncer colorrectal , tumores del estroma gastrointestinal | Anomalías electrolíticas, hepatotoxicidad, hipotensión, hemorragia, fístula GI, problemas de tiroides y coágulos de sangre. | Hepatotoxicidad | +++ / ++ | ++ | - | D | D | 27 de septiembre de 2012 | 26 de agosto de 2013 | 29 de noviembre de 2013 |
Ruxolitinib | Novartis | JAK | Mielofibrosis | Hipercolesterolemia , infección del tracto urinario , herpes zoster , tuberculosis y hepatotoxicidad. | Ninguno | +++ | - | - | C | C | 16 de noviembre de 2011 | 23 de agosto de 2012 | 3 de julio de 2013 |
Sorafenib | Bayer | VEGFR , PDGFR , BRAF , c-KIT , etc. | Carcinoma avanzado de células renales y carcinoma hepatocelular | Hipertensión, neuropatía periférica, disfunción tiroidea, problemas cardiovasculares (por ejemplo, prolongación del intervalo QT, ataque cardíaco o insuficiencia cardíaca), anomalías electrolíticas, perforación gastrointestinal (poco común), pancreatitis (poco común), hepatitis (rara), síndrome nefrótico (raro) y posterior reversible. síndrome de leucoencefalopatía (raro) | Ninguno | ++ | ++ | - | D | D | 20 de diciembre de 2005 | 19 de julio de 2006 | 27 de septiembre de 2006 |
Sunitinib | Pfizer | VEGFR , PDGFR | Carcinoma de células renales , tumor del estroma gastrointestinal, tumor neuroendocrino pancreático | Coágulos de sangre, problemas cardiovasculares (principalmente insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular izquierda, pero también prolongación del intervalo QT y torsades de pointes), disfunción tiroidea, anomalías electrolíticas, reacciones cutáneas (incluido SSJ [raro] y NET [raro]), insuficiencia hepática (poco común) y pancreatitis (poco común). | Hepatotoxicidad | + | ++ | + | D | D | 26 de enero de 2006 | 19 de julio de 2006 | 14 de septiembre de 2006 |
Tofacitinib | Pfizer | JAK | Artritis reumatoide | Infecciones y neoplasias | Infecciones graves y neoplasias | - | - | - | N / A | C | 6 de noviembre de 2012 | N / A; rechazado el 26 de abril de 2013 | N / A |
Trastuzumab | Genentech | HER2 | Cáncer de mama (para enfermedad metastásica o tratamiento adyuvante), cáncer gástrico metastásico | Insuficiencia cardíaca congestiva , depresión, toxicidad pulmonar, infecciones y taquicardia (frecuencia cardíaca alta) | Toxicidad pulmonar, miocardiopatía y una advertencia de confusión | - | + | + | B2 | D | 25 de septiembre de 1998 | 28 de agosto de 2000 | 14 de septiembre de 2000 |
Tucatinib | Seattle Genetics | HER2 | Cáncer de mama avanzado irresecable o metastásico HER2 positivo | Diarrea, hepatotoxicidad, toxicidad embriofetal | Ninguno | Abril de 2020 | Agosto de 2020 | ||||||
Vandetanib | AstraZeneca | VEGFR , EGFR , RET , BRK | Cáncer de tiroides medular avanzado | Infección del tracto urinario , hipertensión , prolongación del intervalo QT, anomalías electrolíticas, depresión, perforación GI y anomalías tiroideas | Prolongación del intervalo QT | - | ++ | - | D | D | 21 de abril de 2011 | 17 de febrero de 2012 | 31 de enero de 2013 |
Vemurafenib | Roche | BRAF | Melanoma maligno metastásico | Fotosensibilidad , carcinoma de células escamosas y hepatotoxicidad | Ninguno | - | + | + | D | D | 17 de agosto de 2011 | 10 de mayo de 2012 | 17 de febrero de 2012 |
Nota:
AD = fecha de aprobación.
MS = mielosupresión.
D = diarrea.
FR = retención de líquidos.
En lo que respecta a la mielosupresión, la diarrea y la retención de líquidos: +++ significa que> 70% de los pacientes presentan mielosupresión clínicamente significativa. ++ significa que el 30-70% de los pacientes presentan mielosupresión significativa. + significa que el 10-30% de los pacientes presentan mielosupresión significativa. - significa que 0-10% de los pacientes presentan este efecto secundario.
Se proporcionan plantillas de referencias generales, que remiten al lector a la base de datos de fármacos respectiva.
Ver también
Referencias
enlaces externos
- PKIDB: una base de datos de búsqueda de inhibidores de quinasa en ensayos clínicos que contiene propiedades y estructuras fisicoquímicas, objetivos de proteína quinasa, indicaciones terapéuticas, año de la primera aprobación y nombres comerciales * Carles, F; Bourg, S; Meyer, C; Capó, P (2018). "PKIDB: una base de datos curada, anotada y actualizada de inhibidores de la proteína quinasa en ensayos clínicos" . Moléculas . 23 (4): 908. doi : 10,3390 / moleculas23040908 . PMC 6017449 . PMID 29662024 .
- Inhibidores de proteína + quinasa + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Valores de CI50 para inhibidores comunes
- Jänne, PA; Gris, N; Settleman, J (septiembre de 2009). "Tabla 1: estructuras químicas y dianas de quinasas conocidas para inhibidores de quinasas clínicamente aprobados". Nat Rev Drug Discov . 8 (9): 709–23. doi : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 . S2CID 7817325 .en Jänne, Pasi A .; Gray, Natanael; Settleman, Jeff (2009). "Factores subyacentes a la sensibilidad de los cánceres a los inhibidores de quinasa de molécula pequeña". Nature Reviews Descubrimiento de medicamentos . 8 (9): 709–23. doi : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 . S2CID 7817325 .
- Attwood, Misty M; Fabro, Doriano; Sokolov, Aleksandr V; Knapp, Stephan ;, Schiöth, Helgi B. (2021) Tendencias en el descubrimiento de fármacos quinasas: objetivos, indicaciones y diseño de inhibidores. Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038 / s41573-021-00252-y . PMID 34354255
- En el sitio web del Instituto Blue Ridge de Investigación Médica se proporciona una lista de inhibidores de proteína quinasa de molécula pequeña aprobados por la FDA de EE. UU., Sus objetivos de proteína quinasa, indicaciones terapéuticas y enlaces a la etiqueta de la FDA . Roskoski, R. Jr. (2021) Propiedades de los inhibidores de proteína quinasa de molécula pequeña aprobados por la FDA: actualización de 2021. Pharmacol Res. 165 : 105463. doi: 10.1016 / j.phrs.2021.105463 . PMID 33513356