ErbB - ErbB
| Familia de receptores de EGF | |
|---|---|
| Identificadores | |
| Símbolo | ErnB |
| InterPro | IPR016245 |
| Membranome | 1203 |
La familia de proteínas ErbB contiene cuatro receptores tirosina quinasas , estructuralmente relacionados con el receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR ), su primer miembro descubierto. En los seres humanos, la familia incluye Her1 (EGFR, ErbB1 ), Her2 (Neu, ErbB2 ), Her3 ( ErbB3 ) y Her4 ( ErbB4 ). El símbolo del gen, ErbB, se deriva del nombre de un oncogén viral al que estos receptores son homólogos: oncogén viral de leucemia eritroblástica. La señalización insuficiente de ErbB en humanos se asocia con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas , como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer , mientras que la señalización excesiva de ErbB se asocia con el desarrollo de una amplia variedad de tipos de tumores sólidos .
La señalización de la familia de proteínas ErbB es importante para el desarrollo. Por ejemplo, los ratones knockout ErbB-2 y ErbB-4 mueren en la midgestation conduce a una función cardíaca deficiente asociada con una falta de trabeculación ventricular miocárdica y muestran un desarrollo anormal del sistema nervioso periférico. En los ratones mutantes del receptor ErbB-3, tienen defectos menos graves en el corazón y, por lo tanto, pueden sobrevivir más tiempo durante la embriogénesis. La falta de maduración de las células de Schwann conduce a la degeneración de las neuronas motoras y sensoriales. La señalización excesiva de ErbB se asocia con el desarrollo de una amplia variedad de tipos de tumores sólidos . ErbB-1 y ErbB-2 se encuentran en muchos cánceres humanos y su señalización excesiva puede ser factores críticos en el desarrollo y malignidad de estos tumores .
Miembros de la familia
La familia de proteínas ErbB consta de 4 miembros
- ErbB-1, también llamado receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
- ErbB-2, también llamado HER2 en humanos y neu en roedores
- ErbB-3, también llamado HER3
- ErbB-4, también llamado HER4
Las v-ErbB son homólogas a EGFR, pero carecen de secuencias dentro del ectodominio de unión al ligando.
Estructura
Los cuatro miembros de la familia de receptores ErbB son casi iguales en la estructura que tiene una sola cadena de glicoproteínas modulares. Esta estructura está formada por una región extracelular o ectodominio o región de unión de ligando que contiene aproximadamente 620 aminoácidos , una única región de expansión transmembrana que contiene aproximadamente 23 residuos y un dominio de tirosina quinasa citoplasmático intracelular que contiene hasta aproximadamente 540 residuos. La región extracelular de cada miembro de la familia está formada por 4 subdominios, L1, CR1, L2 y CR2, donde "L" significa un dominio repetido rico en leucina y "CR" una región rica en cisteína , y estos dominios CR contienen disulfuro. módulos en su estructura como 8 módulos disulfuro en el dominio CR1, mientras que 7 módulos en el dominio CR2. Estos subdominios se muestran en azul (L1), verde (CR1), amarillo (L2) y rojo (CR2) en la siguiente figura. Estos subdominios también se denominan dominios I-IV, respectivamente. La región intracelular / citoplásmica del receptor ErbB consta principalmente de tres subdominios: una yuxtamembrana con aproximadamente 40 residuos, un dominio quinasa que contiene aproximadamente 260 residuos y un dominio C-terminal de 220-350 residuos de aminoácidos que se activan mediante la fosforilación de su tirosina. residuos que median las interacciones de otras proteínas ErbB y moléculas de señalización aguas abajo.
La figura a continuación muestra la estructura tridimensional de las proteínas de la familia ErbB, utilizando el pdb archivos 1NQL (ErbB-1), 1S78 (ErbB-2), 1M6B (ErbB-3) y 2AHX (ErbB-4):
Activación de ErbB y quinasa
Los cuatro miembros de la familia de proteínas ErbB son capaces de formar homodímeros , heterodímeros y posiblemente oligómeros de orden superior tras la activación por un subconjunto de ligandos del factor de crecimiento potencial . Hay 11 factores de crecimiento que activan los receptores ErbB.
La capacidad ('+') o incapacidad ('-') de cada factor de crecimiento para activar cada uno de los receptores ErbB se muestra en la siguiente tabla:
| Ligando | Receptor | |||
| ErbB-1 | ErbB-2 | ErbB-3 | ErbB-4 | |
| EGF | + | - | - | - |
| TGF-α | + | - | - | - |
| HB-EGF | + | - | - | + |
| anfirregulina | + | - | - | - |
| betacelulina | + | - | - | + |
| epigen | + | - | - | - |
| epirregulina | + | - | - | + |
| neuregulin 1 | - | - | + | + |
| neuregulin 2 | - | - | + | + |
| neuregulin 3 | - | - | - | + |
| neuregulin 4 | - | - | - | + |
La dimerización ocurre después de que el ligando se une al dominio extracelular de los monómeros ErbB y la interacción monómero-monómero establece la activación del bucle de activación en un dominio quinasa, que activa el proceso adicional de transfosforilación de las tirosina quinasas específicas en el dominio quinasa de la parte intracelular de ErbB. Es un proceso complejo debido a la especificidad del dominio y la naturaleza de los miembros de la familia ErbB. En particular, ErbB1 y ErbB4 son las dos más estudiadas e intactas de la familia de proteínas ErbB, que forman tirosina quinasas intracelulares funcionales. ErbB2 no tiene ligando de unión conocido y la ausencia de un dominio quinasa activo en ErbB3 hace que este dúo sea preferible para formar heterodímeros y compartir dominios activos entre sí para activar la transfosforilación de las tirosina quinasas. Las moléculas de tirosina específicas principalmente trans o autofosforiladas están en el sitio Y992, Y1045, Y1068, Y1148, Y1173 en la región de la cola del monómero ErbB. Para la activación del dominio quinasa en el dímero ErbB, se requiere el dímero asimétrico del dominio quinasa de los dos monómeros con la interfaz asimétrica intacta (lóbulo NC) en el sitio de los monómeros contiguos. La activación del dominio de tirosina quinasa conduce a la activación de toda la gama de vías de señalización aguas abajo como PLCγ, ERK 1/2, p38 MAPK , PI3-K / Akt y más con la célula.
Cuando no unido a un ligando, las regiones extracelulares de ErbB1, ErbB3, y ErbB4 se encuentran en una tethered conformación en la que un brazo de dimerización 10-amino-ácido-largo no es capaz de mediar en las interacciones en monómeros de monómeros. Por el contrario, en ErbB-1 unido a ligando y ErbB-2 sin ligando, el brazo de dimerización se suelta y se expone en la superficie del receptor, lo que hace posible la dimerización y las interacciones monómero-monómero. La consecuencia de la dimerización del ectodominio es el posicionamiento de dos dominios citoplasmáticos de manera que la transfosforilación de aminoácidos específicos de tirosina , serina y treonina puede ocurrir dentro del dominio citoplasmático de cada ErbB. Se han identificado al menos 10 tirosinas específicas, 7 serinas y 2 treoninas dentro del dominio citoplásmico de ErbB-1, que pueden fosforilarse y en algunos casos desfosforilarse (p. Ej., Tyr 992) tras la dimerización del receptor. Aunque existen varios sitios potenciales de fosforilación, tras la dimerización sólo uno o mucho más raramente dos de estos sitios se fosforilan en cualquier momento.
Papel en el cáncer
Los residuos de tirosina fosforilados actúan como sitios de unión para activadores de señales intracelulares como Ras. La ruta Ras-Raf-MAPK es una ruta de señalización importante para la familia ErbB, al igual que la ruta PI3-K / AKT , las cuales conducen a una mayor proliferación celular e inhibición de la apoptosis.
Las mutaciones genéticas de Ras son poco frecuentes en el cáncer de mama, pero Ras puede activarse patológicamente en el cáncer de mama por la sobreexpresión de los receptores ErbB. La activación de las tirosina quinasas receptoras genera una cascada de señalización en la que las proteínas Ras GTPasa se activan a un estado de unión a GTP. La vía RAS puede acoplarse con la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos o con varios otros posibles efectores.
La vía PI3K / Akt está desregulada en muchos tumores humanos debido a mutaciones que alteran las proteínas de la vía. En relación con los tumores de mama, se han detectado mutaciones somáticas activantes en Akt y la subunidad p110α de PI3K en 3 a 5% y 20 a 25% de los tumores de mama primarios, respectivamente. Muchos tumores de mama también tienen niveles más bajos de PTEN, que es una lípido fosfatasa que desfosforila el fosfatidilinositol (3,4,5) -trifosfato, invirtiendo así la acción de PI3K.
Se ha descubierto que el EGFR se sobreexpresa en muchos cánceres como los gliomas y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas. Se utilizan fármacos como panitumumab , cetuximab , gefitinib , erlotinib , afatinib y lapatinib para inhibirlo. Cetuximab es un mAb quimérico de inmunoglobulina murina G1 humana que se une al EGFR con alta afinidad y promueve la internalización del EGFR. Recientemente se ha demostrado que la resistencia adquirida a cetuximab y gefitinib puede estar relacionada con la hiperactividad de ErbB-3. Esto está relacionado con una sobreexpresión adquirida de c-MET , que fosforila ErbB-3, que a su vez activa la vía AKT . Panitumumab es un mAb humano con alta afinidad por EGFR que bloquea la unión del ligando para inducir la internalización de EGFR. La eficacia de panitumumab se ha probado en una variedad de pacientes con cáncer avanzado, incluidos carcinomas renales y cáncer colorrectal metastásico en ensayos clínicos.
La sobreexpresión de ErbB2 puede ocurrir en el carcinoma de mama, ovario, vejiga, pulmón de células no pequeñas, así como en varios otros tipos de tumores. Trastuzumab o Herceptin inhibe las cascadas de señales posteriores al unirse selectivamente al dominio extracelular de los receptores ErbB-2 para inhibirlo. Esto conduce a una menor proliferación de células tumorales. El trastuzumab se dirige a las células tumorales y causa apoptosis a través del sistema inmunológico al promover la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Dos tercios de las mujeres responden al trastuzumab. Aunque herceptin funciona bien en la mayoría de los casos de cáncer de mama, aún no se ha aclarado por qué algunos cánceres de mama HER2 positivos no responden bien. La investigación sugiere que una proporción baja de la prueba FISH en los cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos es menos probable que responda a este medicamento.
