Glucosilación - Glycosylation

La glicosilación (ver también glicosilación química ) es la reacción en la que un carbohidrato (o ' glicano '), es decir, un donante de glicosilo , se une a un hidroxilo u otro grupo funcional de otra molécula (un aceptor de glicosilo ) para formar un glicoconjugado . En biología (pero no siempre en química), la glicosilación generalmente se refiere a una reacción catalizada por enzimas, mientras que la glicación (también 'glicación no enzimática' y 'glicosilación no enzimática') puede referirse a una reacción no enzimática (aunque en la práctica , 'glicación' a menudo se refiere más específicamente a reacciones de tipo Maillard ). La glicosilación es una forma de modificación cotraduccional y postraduccional . Los glicanos cumplen una variedad de funciones estructurales y funcionales en la membrana y las proteínas secretadas. La mayoría de las proteínas sintetizadas en el retículo endoplásmico rugoso sufren glicosilación. La glicosilación también está presente en el citoplasma y el núcleo como modificación O -GlcNAc . La aglicosilación es una característica de los anticuerpos diseñados para evitar la glicosilación. Se producen cinco clases de glucanos:

Objetivo

La glicosilación es el proceso mediante el cual un carbohidrato se une covalentemente a una macromolécula diana , típicamente proteínas y lípidos . Esta modificación tiene varias funciones. Por ejemplo, algunas proteínas no se pliegan correctamente a menos que estén glicosiladas. En otros casos, las proteínas no son estables a menos que contengan oligosacáridos unidos al nitrógeno amídico de ciertos residuos de asparagina . La influencia de la glicosilación sobre el plegamiento y la estabilidad de la glicoproteína es doble. En primer lugar, los glicanos altamente solubles pueden tener un efecto estabilizador fisicoquímico directo. En segundo lugar, los glicanos ligados a N median en un punto de control de control de calidad crítico en el plegamiento de glicoproteínas en el retículo endoplásmico. La glicosilación también juega un papel en la adhesión de célula a célula (un mecanismo empleado por las células del sistema inmunológico ) a través de proteínas de unión al azúcar llamadas lectinas , que reconocen restos de carbohidratos específicos. La glicosilación es un parámetro importante en la optimización de muchos fármacos basados ​​en glicoproteínas, como los anticuerpos monoclonales . La glicosilación también sustenta el sistema de grupos sanguíneos ABO . Es la presencia o ausencia de glicosiltransferasas lo que dicta qué antígenos de grupo sanguíneo se presentan y, por lo tanto, qué especificidades de anticuerpos se exhiben. Este papel inmunológico bien puede haber impulsado la diversificación de la heterogeneidad de los glucanos y crea una barrera para la transmisión zoonótica de virus. Además, los virus a menudo utilizan la glicosilación para proteger la proteína viral subyacente del reconocimiento inmunológico. Un ejemplo significativo es el denso escudo de glicanos del pico de la envoltura del virus de la inmunodeficiencia humana .

En general, la glicosilación debe entenderse por las probables presiones de selección evolutiva que la han moldeado. En un modelo, la diversificación puede considerarse puramente como resultado de la funcionalidad endógena (como el tráfico de células ). Sin embargo, es más probable que la diversificación sea impulsada por la evasión del mecanismo de infección por patógenos (p. Ej., Unión de Helicobacter a residuos sacáridos terminales) y que la diversidad dentro del organismo multicelular se explote de forma endógena.

La glicosilación también puede modular la estabilidad termodinámica y cinética de las proteínas.

Diversidad de glicoproteínas

La glicosilación aumenta la diversidad en el proteoma , porque casi todos los aspectos de la glicosilación pueden modificarse, incluidos:

  • Enlace glicosídico sitio -el de vinculación glicano
  • Composición de glicanos: los tipos de azúcares que están vinculados a una proteína determinada.
  • Estructura de glicanos: pueden ser cadenas de azúcares no ramificadas o ramificadas.
  • Longitud del glicano: pueden ser oligosacáridos de cadena corta o larga.

Mecanismos

Existen varios mecanismos para la glicosilación, aunque la mayoría comparte varias características comunes:

Tipos

Glicosilación ligada a N

Artículo principal: glicosilación ligada a N

La glicosilación ligada a N es una forma muy prevalente de glicosilación y es importante para el plegamiento de muchas glicoproteínas eucariotas y para la unión célula-célula y célula- matriz extracelular . El proceso de glicosilación ligada a N ocurre en eucariotas en la luz del retículo endoplásmico y ampliamente en arqueas , pero muy raramente en bacterias . Además de su función en el plegamiento de proteínas y la unión celular, los glicanos ligados a N de una proteína pueden modular la función de una proteína, en algunos casos actuando como un interruptor de encendido / apagado.

Glicosilación O- unida

Artículo principal: glicosilación ligada a O

La glicosilación ligada a O es una forma de glicosilación que ocurre en eucariotas en el aparato de Golgi , pero también ocurre en arqueas y bacterias .

Glicosilación de fosfoserina

En la bibliografía se ha informado de xilosa , fucosa , manosa y glcNAc fosfoserina glicanos . Sólo se han encontrado fucosa y GlcNAc en Dictyostelium discoideum , manosa en Leishmania mexicana y xilosa en Trypanosoma cruzi . Recientemente se ha informado de manosa en un vertebrado, el ratón, Mus musculus , en el receptor alfa de laminina distroglicano 4 de la superficie celular . Se ha sugerido que este hallazgo raro puede estar relacionado con el hecho de que el alfa distroglicano está altamente conservado desde los vertebrados inferiores hasta los mamíferos.

C- manosilación

La molécula de manosa está unida al C2 del primer triptófano de la secuencia.

Se agrega un azúcar manosa al primer residuo de triptófano en la secuencia W – X – X – W (W indica triptófano; X es cualquier aminoácido). Se forma un enlace CC entre el primer carbono de la alfa-manosa y el segundo carbono del triptófano. Sin embargo, no todas las secuencias que tienen este patrón están manosiladas. Se ha establecido que, de hecho, sólo dos tercios lo son y que existe una clara preferencia por que el segundo aminoácido sea ​​uno de los polares (Ser, Ala , Gly y Thr) para que se produzca la manosilación. Recientemente ha habido un gran avance en la técnica de predecir si la secuencia tendrá o no un sitio de manosilación que proporcione una precisión del 93% frente al 67% de precisión si solo consideramos el motivo WXXW.

Las trombospondinas son una de las proteínas más comúnmente modificadas de esta forma. Sin embargo, hay otro grupo de proteínas que se someten a C -mannosylation, tipo I receptores de citoquinas . La C- manosilación es inusual porque el azúcar está unido a un carbono en lugar de a un átomo reactivo como el nitrógeno o el oxígeno . En 2011 se determinó la primera estructura cristalina de una proteína que contiene este tipo de glicosilación, la del componente 8 del complemento humano. Actualmente se establece que el 18% de las proteínas humanas , secretadas y transmembrana, se someten al proceso de C-manosilación. Numerosos estudios han demostrado que este proceso juega un papel importante en la secreción de trombospondina tipo 1 proteínas que contienen que son retenidas en el retículo endoplásmico si no se someten a C-manosilación Esto explica por qué un tipo de receptores de citoquinas , receptor de la eritropoyetina se mantuvo en la endoplásmico retículo si carecía de sitios de manosilación C.

Formación de anclajes GPI (glipiado)

La glipilación es una forma especial de glicosilación que presenta la formación de un ancla de GPI . En este tipo de glicosilación, una proteína se une a un ancla lipídica a través de una cadena de glucano. (Véase también prenilación ).

Glicosilación química

La glicosilación también se puede realizar utilizando las herramientas de la química orgánica sintética . A diferencia de los procesos bioquímicos, la glucoquímica sintética se basa en gran medida en grupos protectores (por ejemplo, el 4,6- O -bencilideno) para lograr la regioselectividad deseada. El otro desafío de la glicosilación química es la estereoselectividad de que cada enlace glicosídico tiene dos estereo resultados, α / β o cis / trans . Generalmente, el α- o cis -glucósido es más difícil de sintetizar. Se han desarrollado nuevos métodos basados ​​en la participación de disolventes o la formación de iones sulfonio bicíclicos como grupos quirales auxiliares.

Glicosilación no enzimática

La glicosilación no enzimática también se conoce como glicación o glicación no enzimática. Es una reacción espontánea y un tipo de modificación postraduccional de proteínas, lo que significa que altera su estructura y actividad biológica. Es la unión covalente entre el grupo carbonilo de un azúcar reductor (principalmente glucosa y fructosa) y la cadena lateral de aminoácidos de la proteína. En este proceso no es necesaria la intervención de una enzima. Tiene lugar a través y cerca de los canales de agua y los túbulos que sobresalen.

Al principio, la reacción forma moléculas temporales que luego experimentan diferentes reacciones ( transposiciones de Amadori , reacciones de base de Schiff, reacciones de Maillard , reticulaciones ...) y forman residuos permanentes conocidos como productos finales de glicación avanzada (AGE).

Los AGE se acumulan en proteínas extracelulares de larga duración, como el colágeno, que es la proteína más glucosilada y estructuralmente abundante, especialmente en humanos. Además, algunos estudios han demostrado que la lisina puede desencadenar una glicosilación no enzimática espontánea.

Papel de las edades

Los AGE son responsables de muchas cosas. Estas moléculas juegan un papel importante especialmente en la nutrición, son responsables del color pardusco y de los aromas y sabores de algunos alimentos. Está demostrado que cocinar a alta temperatura da como resultado varios productos alimenticios que tienen altos niveles de AGE.

Tener niveles elevados de AGE en el cuerpo tiene un impacto directo en el desarrollo de muchas enfermedades. Tiene una implicación directa en la diabetes mellitus tipo 2 que puede derivar en muchas complicaciones como: cataratas , insuficiencia renal , daño cardíaco ... Y, si están presentes en un nivel disminuido, se reduce la elasticidad de la piel lo cual es un síntoma importante de envejecimiento.

También son los precursores de muchas hormonas y regulan y modifican sus mecanismos receptores a nivel del ADN .

Desglicosilación

Existen diferentes enzimas para eliminar los glicanos de las proteínas o eliminar alguna parte de la cadena de azúcar .

Regulación de la señalización Notch

La señalización de Notch es una vía de señalización celular cuya función es, entre muchas otras, controlar el proceso de diferenciación celular en células precursoras equivalentes . Esto significa que es crucial en el desarrollo embrionario, hasta el punto de que se ha probado en ratones que la eliminación de glucanos en las proteínas Notch puede resultar en muerte embrionaria o malformaciones de órganos vitales como el corazón.

Algunos de los moduladores específicos que controlan este proceso son las glicosiltransferasas ubicadas en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi . Las proteínas Notch pasan por estos orgánulos en su proceso de maduración y pueden estar sujetos a diferentes tipos de glicosilación: la glicosilación ligada a N y de glicosilación ligada a O (más específicamente: glucosa O-ligado y fucosa ligada a O).

Todas las proteínas Notch son modificadas por una O-fucosa, porque comparten un rasgo común: secuencias consenso de O-fucosilación . Uno de los moduladores que interviene en este proceso es el Fringe, una glicosiltransferasa que modifica la O-fucosa para activar o desactivar partes de la señalización, actuando como regulador positivo o negativo, respectivamente.

Clínico

Existen tres tipos de trastornos de la glicosilación ordenados por el tipo de alteraciones que se realizan en el proceso de glicosilación: alteraciones congénitas, alteraciones adquiridas y alteraciones adquiridas no enzimáticas.

  • Alteraciones congénitas: se han informado más de 40 trastornos congénitos de la glicosilación (CGD) en humanos. Estos se pueden dividir en cuatro grupos: trastornos de la N -glicosilación de proteínas , trastornos de la O -glicosilación de proteínas , trastornos de la glicosilación de lípidos y trastornos de otras vías de glicosilación y de múltiples vías de glicosilación. No se conoce ningún tratamiento eficaz para ninguno de estos trastornos. El 80% de estos afectan al sistema nervioso.
  • Alteraciones adquiridas: En este segundo grupo los principales trastornos son las enfermedades infecciosas, las enfermedades autoinmunes o el cáncer . En estos casos, los cambios en la glicosilación son la causa de ciertos eventos biológicos. Por ejemplo, en la artritis reumatoide (AR) , el cuerpo del paciente produce anticuerpos contra la enzima linfocitos galactosiltransferasa que inhibe la glicosilación de IgG. Por tanto, los cambios en la N-glicosilación producen la inmunodeficiencia involucrada en esta enfermedad. En este segundo grupo también podemos encontrar trastornos provocados por mutaciones en las enzimas que controlan la glicosilación de las proteínas Notch, como el síndrome de Alagille .
  • Alteraciones adquiridas no enzimáticas: También se adquieren trastornos no enzimáticos, pero se deben a la falta de enzimas que unen los oligosacáridos a la proteína. En este grupo las enfermedades que destacan son la enfermedad de Alzheimer y la diabetes .

Todas estas enfermedades son difíciles de diagnosticar porque no solo afectan a un órgano, afectan a muchos de ellos y de diferentes formas. Como consecuencia, también son difíciles de tratar. Sin embargo, gracias a los muchos avances que se han realizado en la secuenciación de próxima generación , los científicos ahora pueden comprender mejor estos trastornos y han descubierto nuevos CDG.

Efectos sobre la eficacia terapéutica

Se ha informado que la glicosilación de mamíferos puede mejorar la eficacia terapéutica de los bioterapéuticos . Por ejemplo, se mejoró la eficacia terapéutica del interferón gamma humano recombinante , expresado en la plataforma HEK 293 , frente a líneas celulares de cáncer de ovario resistentes a fármacos .

Ver también

Referencias

enlaces externos