Quimiorpulsión - Chemorepulsion
La quimiorpulsión es el movimiento direccional de una célula alejándose de una sustancia. De las dos variedades direccionales de quimiotaxis, la quimioatracción se ha estudiado en un grado mucho mayor. Sólo recientemente se han dilucidado los componentes clave de la vía quimiorrespulsiva. El mecanismo exacto aún se está investigando y sus componentes se están explorando actualmente como posibles candidatos para inmunoterapias.
| Glosario de migración celular |
|---|
| • Quimiotaxis Respuesta celular a una sustancia ambiental con un movimiento direccional. |
| • Quimiocinesis Respuesta celular a una sustancia ambiental con un movimiento aleatorio, no vectorial. |
| • Quimioatracción Movimiento celular direccional hacia una sustancia |
| • Quimiorpulsión Movimiento celular direccional alejándose de una sustancia |
| • Quimiocinas Proteínas de señalización celular secretadas capaces de inducir quimiotaxis en las células cercanas. |
| • Inmunorepulsión El movimiento activo de las células inmunitarias alejándose de una sustancia. |
Historia y etimología
El mecanismo de la quimiorrepulsión de las células inmunes fue reconocido por primera vez por investigadores médicos en el Hospital General de Massachusetts en Boston a principios de 2002. El fenómeno se denominó originalmente " quimiotaxis inversa " y, más tarde, "fugetaxis" (derivado de las palabras latinas fugere , huir; y taxis , movimiento). Durante un tiempo, las palabras se usaron indistintamente antes de ser reemplazadas casi exclusivamente por "quimiorpulsión". Mientras que la "quimiorpulsión" se aplica a todos los tipos de células, el término "inmunorepulsión" está ganando impulso como un término más específico que solo se aplica a los tipos de células sanguíneas hematopoyéticas que participan en las respuestas inmunitarias. Diferentes tipos de células a las que potencialmente podría aplicarse el término "immunorepulsion" incluyen: mieloides células de linaje ( monocitos , macrófagos , neutrófilos , basófilos , eosinófilos , eritrocitos , plaquetas , células dendríticas ) y linfoides células de linaje ( células T , células B , Células NK ).
Papel en los procesos fisiológicos
La quimiorpulsión de las células inmunes se postuló por primera vez a priori con base en el comportamiento migratorio establecido de las células evidenciado en varios procesos fisiológicos naturales: el desarrollo del Sistema Nervioso Central , el establecimiento de sitios inmunes privilegiados y la emigración tímica.
Desarrollo del sistema nervioso central
Durante el desarrollo del sistema nervioso central , los agentes quimiocinéticos influyen en la localización de las células neuronales atrayendo o repeliendo el axón en crecimiento . Este mecanismo de bidireccionalidad dependiente del contexto sirve como un modelo valioso de quimiorpulsión que puede estudiarse in vivo . Además, existe una creciente evidencia de que la quimiorpulsión es probablemente un mecanismo clave involucrado en la regulación de la motilidad de los leucocitos. Muchos de los quimiorrepelentes que afectan la migración de las células neuronales, incluidas las netrinas , semaforinas , ligandos de hendidura y efrinas, se han implicado recientemente en la motilidad de las células inmunitarias. Por ejemplo, también se ha demostrado que la proteína Slit que media la quimiorpulsión axonal inhibe la migración dirigida de leucocitos en respuesta a los quimioatrayentes. Otros factores también podrían proporcionar efectos quimiorrepulsores sobre las células inmunitarias, y estos efectos inhibidores podrían estar regulados por el microambiente tisular.
Sitios con privilegios inmunes
Ciertos tejidos corporales pueden tolerar antígenos sin una respuesta inmunitaria inflamatoria. Se cree que el privilegio inmunológico es una adaptación evolutiva para proteger los órganos sensoriales más vitales y las estructuras reproductivas que, de otro modo, se verían gravemente dañadas durante una respuesta inflamatoria. Aunque estas ubicaciones a menudo están físicamente aisladas o segregadas del acceso de las células inmunitarias, existen algunas características funcionalmente significativas de dichos entornos que son únicas y podrían potencialmente replicarse para mantener a las células inmunitarias alejadas de las áreas objetivo. Los sitios inmunológicamente privilegiados conocidos incluyen:
Las características que son particulares de los sitios inmunológicamente privilegiados deben considerarse seriamente cuando se investigan candidatos para la terapia de inmunorrepulsión. Estas características incluyen:
- Baja expresión de moléculas clásicas de MHC Clase IA.
- Expresión de moléculas inmunorreguladoras de clase IB del MHC no clásico .
- Mayor expresión de moléculas de superficie que inhiben la activación del complemento .
- Producción local de citocinas inmunosupresoras , como TGF-β
- Presencia de neuropéptidos .
- Expresión del ligando Fas que controla la entrada de células linfoides que expresan Fas .
Emigración tímica
Las células T son uno de los componentes más críticos del sistema inmunológico adaptativo debido a su capacidad para continuar desarrollándose después de la activación. Para prevenir la instigación prematura, es necesario que las células T maduren en un entorno completamente aislado de cualquier factor potencialmente activante ( antígenos , citocinas , esteroides , antagonistas de receptores , moléculas de adhesión, etc.). Como resultado, las células T se forman en la médula ósea y posteriormente migran a la corteza del timo donde pueden madurar en un entorno libre de antígenos. El timo apoya la diferenciación de múltiples subconjuntos distintos de células T que desempeñan funciones únicas en el sistema inmunológico. Por ejemplo, las células T colaboradoras , T-citotóxicas, T-memoria y T-supresoras se desarrollan en el timo y deben dejarlo para que desempeñe sus funciones en otras partes del cuerpo durante una respuesta inmunitaria. In vitro modelos de la T- linfopoyesis sistema han revelado que la emigración de células T maduras se produce como resultado de immunorepulsion lejos de un agente chemokinetic generada a partir de dentro del órgano del timo a través de un receptor acoplado a proteína G .
Papel en los procesos patológicos.
Evasión inmunitaria viral y bacteriana
Los patógenos han desarrollado diversas estrategias de evasión para frustrar la movilización de células inmunes del huésped, algunas de las cuales son relevantes para la inmunrepulsión. Por ejemplo, algunos microbios buscan e infectan activamente tejidos con privilegios inmunitarios donde la respuesta inmunitaria no está activa. Otros producen proteínas inmunomoduladoras que interfieren con la respuesta normal del sistema inmunológico del huésped . Estas proteínas funcionan modulando elementos del huésped:
- Sistema de complemento y respuesta inflamatoria
- Red de citocinas
- Vía de presentación y procesamiento de antígenos
Históricamente, los sitios activos de las proteínas inmunomoduladoras han sugerido dianas relevantes para las inmunoterapias convencionales. En el paradigma actual, estos objetivos también albergan potencial para terapias de inmunorrepulsión innovadoras.
Evasión inmune al cáncer
Las células cancerosas aprovechan la quimiorrepulsión de las células inmunes para evadir el reconocimiento y la destrucción por parte de las células inmunes. Sin una respuesta inmune dirigida, las células cancerosas pueden proliferar e incluso hacer metástasis . Se han realizado estudios para investigar qué quimiocinas son secretadas por los tumores que les permiten evadir la respuesta con tanta diligencia. Un estudio mostró que la alta expresión de SDF-1 era responsable de la regulación a la baja de las moléculas del MHC de clase I , lo que interfiere significativamente con el reconocimiento del antígeno tumoral . Investigaciones adicionales de alta actividad de SDF-1 indican que los tumores eventualmente establecen un sitio inmunológico privilegiado a través de la repulsión de linfocitos específicos del tumor .
Las quimiocinas contra el cáncer potencialmente relevantes desde el punto de vista clínico incluyen:
- IL-8 : se ha descubierto que muchos cánceres producen y expresan IL-8. La unión de IL-8 a los receptores CXCR1 y CXCR2 se ha asociado con el establecimiento de tumores .
- SDF-1 : Otros cánceres expresan altos niveles de SDF-1, que estimula el crecimiento tumoral e interrumpe el tráfico normal de células inmunes.
Relevancia farmacológica
Inflamación
La inflamación es una de las primeras respuestas del sistema inmunológico a una infección o irritación. La respuesta es estimulada por factores químicos liberados por las células lesionadas. Estos factores químicos inducen todos los síntomas inflamatorios asociados al sensibilizar los receptores del dolor, causar vasodilatación de los vasos sanguíneos en la escena y atraer fagocitos.
Los neutrófilos son los primeros en entrar en escena y activan otras partes del sistema inmunológico al liberar factores para convocar a otros leucocitos y linfocitos . Otros leucocitos innatos incluyen células asesinas naturales , mastocitos , eosinófilos , basófilos , macrófagos y células dendríticas . Estas células funcionan en conjunto identificando y eliminando patógenos que podrían causar infecciones.
Como primeros respondedores, las células inmunes innatas no pueden permitirse el lujo de ser específicas y deben responder a sustancias extrañas de forma genérica. Los neutrófilos, por ejemplo, contienen sustancias tóxicas en sus gránulos que matan o dificultan la expansión de patógenos. Las células atacan a los patógenos liberando agentes oxidantes fuertes, como peróxido de hidrógeno , radicales libres de oxígeno e hipoclorito . Aunque el ataque es eficaz contra bacterias y hongos, la respuesta puede infligir inadvertidamente un daño severo al tejido del huésped circundante. La mala regulación de las células inmunes innatas juega un papel clave en la promulgación de condiciones inflamatorias.
La quimiorpulsión se está explorando actualmente como una terapia practicable para la prevención o resolución de respuestas inflamatorias no deseadas. Un quimiorrepelente funciona transmitiendo señales químicas a las células inmunitarias que les indican que se vayan o se mantengan alejadas de un área o tejido específico para restaurar el tejido a un estado normal.
Rechazos de injertos
El objetivo del uso de la terapia de quimiopulsión en la medicina de trasplantes es procurar una falta de respuesta sostenible y específica del sitio para la prevención del rechazo del injerto . Las terapias actuales logran el control del rechazo al suprimir indiscriminadamente la respuesta inmune. En este enfoque, cualquier beneficio logrado por la inmunosupresión se supera al aumentar el riesgo del paciente de sufrir infecciones oportunistas mortales . Si fuera posible, la expresión constitutiva de quimiorrepelentes por el tejido del donante crearía un sitio privilegiado inmunológicamente inducible para el aloinjerto y sería un tratamiento alternativo eficaz para la prevención del rechazo del injerto.
Mecanismo
La quimiorpulsión está habilitada por la misma capacidad de detección de gradiente que gobierna la quimiotaxis . La señal de gradiente del agente quimiocinético se recibe a través de receptores específicos en la superficie celular y se transduce a través de la maquinaria intracelular para generar la respuesta direccional. La célula sube por un gradiente de quimioatrayente o desciende por un gradiente de quimioatrayente. Además de los conos de crecimiento de axones , el organismo modelo Dictyostelium discoideum ha sido fundamental en la determinación de los mecanismos que median la quimiorpulsión y la inmunorrepulsión. Los mecanismos de detección de gradiente y polarización celular en D. discoideum se conservan notablemente en los neutrófilos humanos.
Decisiones bidireccionales
Los leucocitos pueden exhibir quimiorpulsión activa lejos de un factor que normalmente se considera que estimula la quimioatracción según el contexto. Por ejemplo, los linfocitos pueden migrar lejos de una alta concentración de la quimiocina SDF-1 en lugar de ser atraídos por concentraciones más bajas del mismo factor. Se han reportado resultados similares para neutrófilos humanos a la quimiocina IL-8 .
- • La decisión direccional de acercarse o alejarse de una quimiocina parece estar determinada por:
- • Ocupación de receptor diferencial
- • Activación de quinasa intracelular
- • Concentraciones de nucleótidos cíclicos
Vías de señalización
| Leyenda de abreviaturas |
|---|
| • PI3K fosfoinositido 3-quinasa |
| • PLC fosfolipasa C |
| • cAMP monofosfato de adenosina cíclico, un quimioatrayente |
| • 8CPT-cAMP 8-para-clorfeniltio, un quimiorrepelente |
| • Trifosfato de inositol IP-3 |
| • Pt dIns (3,4,5) P 3 Fosfatidilinositol (3,4,5) -trifosfato |
| • Factor 1 derivado de células estromales SDF- 1 |
Tanto en D. discoideum como en los neutrófilos humanos , hay una inversión de polaridad que ocurre cuando se pasa de una quimioatracción a una respuesta de quimiopulsión. Se han observado modelos de quimiotaxis comprobados usando análogos de cAMP . Durante la quimioatracción mediada por AMPc, el AMPc quimioatrayente activa PI3K en el borde de ataque junto con la activación localizada de las pequeñas GTPasas Rac y Cdc42 . Esto a su vez activa el PLC que conduce a la generación de IP-3 , lo que resulta en una pérdida de PtdIns (4,5) P 2 en el borde de ataque. El quimiorrepelente 8CPT-cAMP inhibe la actividad de PLC y, por lo tanto, aumenta la acumulación de Ptds (3,4,5) P 3 y la activación de PTEN . De esta manera, el quimiorrepelente invierte la polaridad del gradiente de PtdIns (3,4,5) P 3 e induce la quimiorpulsión. La evidencia reciente también implica un papel para la señalización de PI5K y Rho durante la toma de decisiones direccionales y la migración.
Inhibidores
Inhibidores útiles se han investigado en células T . Por ejemplo, la quimioatracción de células T a SDF-1 es inhibida por los inhibidores de tirosina quinasa , genisteína y herbimicina.