Interleucina 8 - Interleukin 8
La interleucina 8 ( IL-8 o quimiocina (motivo CXC) ligando 8, CXCL8 ) es una quimiocina producida por macrófagos y otros tipos de células como las células epiteliales , las células del músculo liso de las vías respiratorias y las células endoteliales. Las células endoteliales almacenan IL-8 en sus vesículas de almacenamiento, los cuerpos de Weibel-Palade . En los seres humanos, la proteína interleucina-8 está codificada por el gen CXCL8 . La IL-8 se produce inicialmente como un péptido precursor de 99 aminoácidos que luego se escinde para crear varias isoformas activas de IL-8. En cultivo, un péptido de 72 aminoácidos es la forma principal secretada por los macrófagos.
Hay muchos receptores en la superficie de la membrana capaces de unirse a IL-8; los tipos estudiados con más frecuencia son los receptores de serpentina acoplados a proteína G CXCR1 y CXCR2 . La expresión y afinidad por IL-8 difiere entre los dos receptores (CXCR1> CXCR2). A través de una cadena de reacciones bioquímicas, la IL-8 se secreta y es un mediador importante de la reacción inmune en la respuesta del sistema inmune innato.
Función
La IL-8, también conocida como factor quimiotáctico de neutrófilos , tiene dos funciones principales. Induce la quimiotaxis en las células diana, principalmente los neutrófilos, pero también otros granulocitos, lo que hace que migren hacia el sitio de la infección. La IL-8 también estimula la fagocitosis una vez que han llegado. También se sabe que la IL-8 es un potente promotor de la angiogénesis . En las células diana, la IL-8 induce una serie de respuestas fisiológicas necesarias para la migración y la fagocitosis, como el aumento del Ca 2+ intracelular , la exocitosis (por ejemplo, liberación de histamina ) y el estallido respiratorio .
La IL-8 puede ser secretada por cualquier célula con receptores tipo toll que estén implicados en la respuesta inmune innata y se ha demostrado que es una quimiocina signataria de las células T ingenuas CR2 +, también conocidas como emigrantes tímicos recientes. Por lo general, son los macrófagos los que primero ven un antígeno y, por lo tanto, son las primeras células en liberar IL-8 para reclutar otras células. Se ha informado que tanto las formas monoméricas como homodiméricas de IL-8 son potentes inductores de los receptores de quimiocinas CXCR1 y CXCR2. El homodímero es más potente, pero la metilación de Leu25 puede bloquear la actividad de los homodímeros.
Se cree que la IL-8 juega un papel en la patogenia de la bronquiolitis , una enfermedad común del tracto respiratorio causada por una infección viral.
IL-8 es un miembro de la familia de quimiocinas CXC . Los genes que codifican este y los otros diez miembros de la familia de quimiocinas CXC forman un grupo en una región mapeada en el cromosoma 4q.
Quimiotaxis de neutrófilos mediada por CXCL-8
CXCL8 es la citocina principal involucrada en el reclutamiento de neutrófilos al sitio de daño o infección; en un proceso llamado quimiotaxis . Varias variables son esenciales para el éxito de la quimiotaxis de los neutrófilos, incluida la expresión aumentada de moléculas de adhesión de alta afinidad para asegurar el neutrófilo al endotelio cerca del sitio afectado (y por lo tanto no es arrastrado al sistema circulatorio), y que el neutrófilo puede digerir su camino a través de la membrana basal y la matriz extracelular (MEC) para llegar al sitio afectado. CXCL8 juega un papel clave en la inducción de la señalización celular necesaria para producir estos cambios.
En primer lugar, en el lugar de la infección, la liberación de histamina provoca una vasodilatación de los capilares cerca del área lesionada, lo que ralentiza el flujo sanguíneo en la región y estimula a los leucocitos, como los neutrófilos, a acercarse al endotelio y alejarse del centro de la luz. donde la tasa de flujo sanguíneo es más alta. Una vez que esto ocurre, se realizan interacciones débiles entre las selectinas expresadas en los neutrófilos y las células endoteliales (cuya expresión también aumenta mediante la acción de CXCL8 y otras citocinas). En el neutrófilo se encuentran: L selectinas, y en la célula endotelial: P y E selectinas. Esto provoca la fase "rodante" de la quimiotaxis.
Una vez que el neutrófilo está rodando a lo largo del endotelio, entrará en contacto con una molécula de CXCL8 expresada en la superficie que estimula la vía de señalización celular, mediada a través de un receptor de proteína acoplado a G. La unión de CXCL8 a CXCR1 / 2 en el neutrófilo estimula a los neutrófilos a regular al alza su expresión de la integrina , LFA-1, que participa en la unión de alta afinidad con los receptores ICAM-1 expresados en el endotelio. La expresión y afinidad de LFA-1 aumenta significativamente para maximizar la unión. Esto hace que el neutrófilo se desacelere más hasta que se detenga. Otra función clave de la señalización celular estimulada por CXCL8 es el inicio del estallido oxidativo. Este proceso permite la acumulación de enzimas proteolíticas y especies reactivas de oxígeno (ROS) que son necesarias para descomponer la ECM y la membrana basal. Estos se liberan en gránulos secretores, junto con más integrinas. La liberación de ROS y enzimas dañinas está regulada para minimizar el daño del huésped, pero continúa llegando al sitio de infección en el que llevará a cabo sus funciones efectoras.
Células diana
Si bien los granulocitos neutrófilos son las principales células diana de IL-8, existe una gama relativamente amplia de células ( células endoteliales , macrófagos , mastocitos y queratinocitos ) que responden a esta quimiocina. La actividad quimioatrayente de IL-8 en concentraciones similares a las de los vertebrados se demostró en Tetrahymena pyriformis , lo que sugiere una estructura y función filogenéticamente bien conservadas para esta quimiocina.
Significación clínica
La interleucina-8 es un mediador clave asociado con la inflamación, donde juega un papel clave en el reclutamiento de neutrófilos y la desgranulación de neutrófilos. Como ejemplo, se ha citado como mediador proinflamatorio en gingivitis y psoriasis .
La secreción de interleucina-8 aumenta por el estrés oxidativo, lo que provoca el reclutamiento de células inflamatorias e induce un aumento adicional de los mediadores del estrés oxidativo, lo que la convierte en un parámetro clave en la inflamación localizada. Se demostró que la IL-8 está asociada con la obesidad .
También se ha implicado que la IL-8 tiene un papel en el cáncer colorrectal al actuar como factor de crecimiento autocrino para las líneas celulares de carcinoma de colon o la promoción de la división y posible migración mediante la escisión de moléculas de metaloproteinasas . También se ha demostrado que la IL-8 desempeña un papel importante en la quimiorresistencia del mesotelioma pleural maligno al inducir la expresión de transportadores transmembrana.
Si una madre embarazada tiene altos niveles de interleucina-8, existe un mayor riesgo de esquizofrenia en su descendencia. Se ha demostrado que los niveles altos de interleucina 8 reducen la probabilidad de respuestas positivas a la medicación antipsicótica en la esquizofrenia.
La IL-8 también se ha implicado en la patología de la fibrosis quística. Mediante su acción como molécula de señalización, la IL-8 es capaz de reclutar y guiar neutrófilos al epitelio pulmonar. La sobreestimulación y disfunción de estos neutrófilos reclutados dentro de las vías respiratorias da como resultado la liberación de varias moléculas proinflamatorias y proteasas, lo que da como resultado un daño adicional del tejido pulmonar.
Algunas benzodiazepinas tienen efectos inhibidores sobre la secreción de interleucina-8 mediada por el receptor de adenosina A2B en mastocitos humanos . En un estudio de 2013, el diazepam , el 4′-clorodiazepam y el flunitrazepam redujeron notablemente la producción de interleucina 8 inducida por NECA en ese orden de potencia, mientras que el clonazepam mostró solo una inhibición modesta.
Regulación de la expresión
La expresión de IL-8 está regulada negativamente por varios mecanismos. MiRNA-146a / b-5p reprime indirectamente la expresión de IL-8 silenciando la expresión de IRAK1 . Además, el 3'UTR de IL-8 contiene un elemento rico en A / U que lo hace extremadamente inestable bajo ciertas condiciones. La IL-8 y otras citocinas inflamatorias forman un círculo vicioso con el factor de transcripción NF-κB en la fibrosis quística . La regulación de NF-κB representa una nueva terapia anti-IL-8 para uso en enfermedades inflamatorias como la fibrosis quística. También se ha descubierto que las vías que conducen a la inducción de la fosforilación de la proteína ribosómica S6 (rpS6) mejoran la síntesis de la proteína IL-8. Este control de la traducción de la expresión de IL-8 depende de secuencias proximales ricas en A / U (APS), que se encuentran en la 3'UTR de IL-8 inmediatamente después del codón de terminación.
Nomenclatura
La IL-8 pasó a llamarse CXCL8 por el Subcomité de nomenclatura de quimiocinas de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas . Su símbolo genético aprobado por HUGO es CXCL8 . Sus receptores fueron renombrados de manera similar:
- Receptor de interleucina 8, alfa - CXCR1
- Receptor de interleucina 8, beta - CXCR2
Referencias
Otras lecturas
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