Privilegio inmunológico - Immune privilege

Ciertos sitios del cuerpo humano tienen privilegio inmunológico , lo que significa que pueden tolerar la introducción de antígenos sin provocar una respuesta inmunitaria inflamatoria . Los injertos de tejido normalmente son reconocidos como antígenos extraños por el cuerpo y atacados por el sistema inmunológico . Sin embargo, en sitios inmunes privilegiados, los injertos de tejido pueden sobrevivir durante períodos prolongados sin que se produzca el rechazo . Los sitios inmunológicamente privilegiados incluyen:

• los ojos
• la placenta y el feto
• los testículos
• el sistema nervioso central

También se cree que el privilegio inmunológico ocurre hasta cierto punto o puede ser inducido en el cartílago articular . Alguna vez se pensó que esto también incluía al cerebro , pero ahora se sabe que es incorrecto, ya que se ha demostrado que las células inmunes del SNC contribuyen al mantenimiento de la neurogénesis y las habilidades de aprendizaje espacial en la edad adulta.

Se cree que el privilegio inmunológico es una adaptación evolutiva para proteger las estructuras vitales de los efectos potencialmente dañinos de una respuesta inmunitaria inflamatoria. La inflamación en el cerebro o en los ojos puede provocar la pérdida de la función de los órganos, mientras que las respuestas inmunitarias dirigidas contra un feto pueden provocar un aborto espontáneo .

Médicamente, un trasplante de córnea se aprovecha de esto, al igual que el trasplante de menisco de rodilla.

Mecanismos

Se ha descubierto que los antígenos de las regiones inmunes privilegiadas interactúan con las células T de una manera inusual: induciendo tolerancia a los estímulos normalmente rechazados. El privilegio inmunológico ha surgido como un proceso activo más que pasivo.

Las estructuras físicas que rodean los sitios privilegiados causan una falta de drenaje linfático , lo que limita la capacidad del sistema inmunológico para ingresar al sitio. Otros factores que contribuyen al mantenimiento del privilegio inmunológico incluyen:

• baja expresión de clásico MHC de clase Ia moléculas
• Expresión de moléculas MHC inmunorreguladoras , no clásicas, de baja clase polimórfica Ib.
• aumento de la expresión de moléculas de superficie que inhiben la activación del complemento
• producción local de citocinas inmunosupresoras como TGF-β
• presencia de neuropéptidos
• expresión constitutiva del ligando Fas que controla la entrada de células linfoides que expresan Fas.

La naturaleza del aislamiento de los sitios inmunológicamente privilegiados del resto del sistema inmunológico del cuerpo puede hacer que se conviertan en objetivos de enfermedades o afecciones autoinmunes , incluida la oftalmía simpática en el ojo.

Sitios inmunológicamente privilegiados

Ojo

Además de los mecanismos que limitan la entrada de las células inmunitarias e inducen la supresión inmunitaria, el ojo contiene células inmunitarias activas que actúan sobre la detección de antígenos extraños. Estas células interactúan con el sistema inmunológico para inducir una supresión inusual de la respuesta del sistema inmunológico sistémico a un antígeno introducido en el ojo. Esto se conoce como desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID).

La oftalmía simpática es una enfermedad rara que resulta del aislamiento del ojo del sistema inmunológico sistémico. Normalmente, el traumatismo de un ojo induce la liberación de antígenos oculares que son reconocidos y recogidos por las células presentadoras de antígenos locales (APC), como los macrófagos y las células dendríticas . Estos APC llevar el antígeno a los ganglios linfáticos locales a muestrear por células T y células B . Al entrar en el sistema inmunológico sistémico, estos antígenos se reconocen como extraños y se genera una respuesta inmunitaria contra ellos. El resultado es la sensibilización de las células inmunes contra una autoproteína, lo que provoca un ataque autoinmune tanto en el ojo dañado como en el ojo no dañado.

De esta manera, la propiedad inmunológica privilegiada ha servido para actuar contra la vista. Las células T normalmente encuentran autoantígenos durante su desarrollo, cuando se mueven hacia el tejido que drena los ganglios linfáticos . Se induce anergía en las células T que se unen a los autoantígenos, desactivándolos y previniendo una respuesta autoinmune en el futuro. Sin embargo, el aislamiento físico de los antígenos oculares da como resultado que las células T del cuerpo nunca los hayan encontrado en ningún momento durante el desarrollo. Los estudios en ratones han demostrado que la falta de presentación de autoantígenos oculares a células T específicas no inducirá una cantidad suficiente de anergia a los autoantígenos. Si bien la falta de presentación de antígenos (debido a las barreras físicas) es suficiente para prevenir la activación de las células inmunes autorreactivas en el ojo, la falla en inducir suficiente anergia a las células T tiene resultados perjudiciales. En el caso de daño o presentación fortuita del sistema inmunológico, la presentación del antígeno y la respuesta inmunitaria ocurrirán a tasas elevadas.

Placenta y feto

Sistema inmunitario de la madre es capaz de proporcionar protección frente a infecciones microbianas sin montar una respuesta inmune contra los tejidos fetales que expresa paternalmente heredadas aloantígenos . Una mejor comprensión de la inmunología del embarazo puede conducir al descubrimiento de las razones del aborto espontáneo .

Las células T reguladoras (Tregs) parecen ser importantes en el mantenimiento de la tolerancia al antígeno fetal. Se encuentran mayores cantidades de Treg durante el embarazo normal. Tanto en modelos de ratón como en humanos, la disminución de Treg se asoció con el rechazo inmunológico del feto y el aborto espontáneo. Los experimentos en ratones que implican la transferencia de células Treg CD4 + / CD25 + de ratones preñados normales a animales propensos al aborto dieron como resultado la prevención del aborto. Esto confirmó la importancia de estas células para mantener el privilegio inmunológico en el útero.

Existen varias teorías sobre el mecanismo exacto por el cual se mantiene la tolerancia fetal. Se ha propuesto en la literatura reciente que se crea un microambiente tolerante en la interfaz entre la madre y el feto por células T reguladoras que producen "moléculas tolerantes". Estas moléculas, incluidas la hemo oxigenasa 1 (HO-1), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y la interleucina 10 (IL-10), se han implicado en la inducción de la tolerancia inmunitaria. Foxp3 y neuropilina son marcadores expresados ​​por las células T reguladoras mediante las cuales se identifican.

Testículos

Los espermatozoides son inmunogénicos, es decir, causarán una reacción autoinmune si se trasplantan del testículo a una parte diferente del cuerpo. Esto se ha demostrado en experimentos con ratas de Lansteiner (1899) y Metchinikoff (1900), ratones y cobayas. La razón probable de su inmunogenicidad o más bien antigenicidad es que los espermatozoides maduran por primera vez en la pubertad, después de que se ha establecido la tolerancia central , por lo que el cuerpo los reconoce como extraños y desarrolla una reacción inmune contra ellos. Por tanto, deben existir mecanismos de protección en este órgano para prevenir cualquier reacción autoinmune. La barrera sangre-testículo es probable que contribuya a la supervivencia de los espermatozoides. Sin embargo, en el campo de la inmunología testicular se cree que la barrera sangre-testículo no puede explicar toda la supresión inmunológica en el testículo, debido a (1) su estado incompleto en una región llamada rete testis y (2) la presencia de moléculas inmunogénicas fuera de la barrera hemato-testicular, en la superficie de las espermatogonias . Las células de Sertoli juegan un papel crucial en la protección de los espermatozoides del sistema inmunológico. Crean la barrera de células de Sertoli, que complementa la barrera hemato-testicular. La protección está asegurada por uniones estrechas , que aparecen entre dos celdas de Sertoli vecinas. Otro mecanismo que probablemente proteja a los espermatozoides es la supresión de las respuestas inmunitarias en los testículos.

Sistema nervioso central

El sistema nervioso central (SNC), que incluye el cerebro y la médula espinal, es un sistema sensible con capacidad limitada de regeneración . En ese sentido, alguna vez se pensó que el concepto de "privilegio inmunológico" dentro del SNC era fundamental para limitar la inflamación. La barrera hematoencefálica juega un papel importante en el mantenimiento de la separación del SNC del sistema inmunológico sistémico, pero la presencia de la barrera hematoencefálica no proporciona, por sí sola, el privilegio inmunológico. Se cree que el privilegio inmunológico dentro del SNC varía a lo largo de los diferentes compartimentos del sistema, siendo más pronunciado en el tejido del parénquima o "sustancia blanca".

Sin embargo, el concepto de SNC como un sistema de órganos "inmunológicamente privilegiado" ha sido cuestionado y reevaluado abrumadoramente durante las dos últimas décadas. Los datos actuales no solo indican la presencia de macrófagos del SNC residentes (conocidos como microglia ) dentro del SNC, sino que también existe una amplia evidencia que sugiere la interacción activa del SNC con las células inmunes periféricas.

Generalmente, en el tejido normal (no lesionado), los antígenos son captados por las células presentadoras de antígenos ( células dendríticas ) y posteriormente transportados a los ganglios linfáticos. Alternativamente, los antígenos solubles pueden drenar hacia los ganglios linfáticos. Por el contrario, en el SNC, no se cree que las células dendríticas estén presentes en el tejido parenquimatoso normal o en el espacio perivascular, aunque sí en las meninges y el plexo coroideo . Por tanto, se cree que el SNC tiene una capacidad limitada para administrar antígenos a los ganglios linfáticos locales y provocar la activación de las células T.

Aunque no existe un sistema linfático convencional en el SNC, se ha demostrado el drenaje de antígenos del tejido del SNC a los ganglios linfáticos cervicales. La respuesta provocada en los ganglios linfáticos a los antígenos del SNC está sesgada hacia las células B. Se ha descubierto que las células dendríticas del líquido cefalorraquídeo migran a los folículos de células B de los ganglios linfáticos cervicales. El sesgo de la respuesta al antígeno del SNC hacia una respuesta humoral significa que se puede evitar una respuesta inflamatoria de células T más peligrosa.

Se ha demostrado previamente la inducción de tolerancia sistémica a un antígeno introducido en el SNC. Esto se observó en ausencia de la "reacción de hipersensibilidad de tipo retardado" inflamatoria mediada por células T (DTH) cuando el antígeno se reintroducía en otra parte del cuerpo. Esta respuesta es análoga a la ACAID en el ojo.

Aplicaciones clínicas

Existe un gran potencial para el uso de los mecanismos moleculares presentes en los sitios inmunológicamente privilegiados en los trasplantes, especialmente en los alotrasplantes . En comparación con los aloinjertos de piel, que se rechazan en casi el 100% de los casos, los aloinjertos de córnea sobreviven a largo plazo en el 50-90% de los casos. Los aloinjertos inmunes privilegiados sobreviven incluso sin inmunosupresión , que se aplica de forma rutinaria a diferentes receptores de tejidos / órganos. La investigación sugiere que la explotación de la desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID), el humor acuoso y sus propiedades antiinflamatorias y la inducción de células T reguladoras (Treg) pueden conducir a una mayor supervivencia de los alotrasplantes.

Otra opción de explotación del privilegio inmunológico es la terapia génica . Las células de Sertoli ya se han utilizado en la investigación para producir insulina en ratones diabéticos vivos. Las células de Sertoli se modificaron mediante ingeniería genética utilizando lentivirus recombinante para producir insulina y luego se trasplantaron a ratones. Aunque los resultados fueron solo a corto plazo, el equipo de investigación estableció que es posible utilizar células de Sertoli modificadas genéticamente en la terapia celular.

Las células de Sertoli también se utilizaron en experimentos por su función inmunosupresora . Fueron utilizados para proteger y nutren islotes que producen insulina para tratar la diabetes de tipo I . La explotación de las células de Sertoli aumentó significativamente la supervivencia de los islotes trasplantados. Sin embargo, se deben realizar más experimentos antes de que este método pueda probarse en medicina humana como parte de ensayos clínicos. En otro estudio en ratones obesos y diabéticos de tipo II , el trasplante de células de Sertoli microencapsuladas en el depósito de grasa abdominal subcutáneo condujo al retorno de los niveles normales de glucosa en el 60% de los animales.

Historia de la investigacion

La existencia de regiones inmunes privilegiadas del ojo fue reconocida ya a finales del siglo XIX e investigada por Peter Medawar . La explicación original de este fenómeno fue que las barreras físicas alrededor del sitio privilegiado inmunológico le permitieron evitar la detección del sistema inmunológico por completo, evitando que el sistema inmunológico respondiera a los antígenos presentes. Investigaciones más recientes han revelado varios mecanismos diferentes mediante los cuales los sitios inmunes privilegiados interactúan con el sistema inmunológico.

Referencias