Raloxifeno - Raloxifene
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Evista, Optruma, otros |
| Otros nombres | Keoxifeno; Faroxifeno; LY-139481; LY-156758; CCRIS-7129 |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a698007 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Oral |
| Clase de droga | Modulador selectivo del receptor de estrógenos |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 2% |
| Enlace proteico | > 95% |
| Metabolismo |
Hígado , intestinos ( glucuro- nidación ); El sistema CYP450 no está involucrado |
| Vida media de eliminación | Dosis única: 28 horas Multidosis: 33 horas |
| Excreción | Heces |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.212.655 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 28 H 27 N O 4 S |
| Masa molar | 473,59 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
El raloxifeno , vendido bajo la marca Evista entre otros, es un medicamento que se usa para prevenir y tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en aquellas que toman glucocorticoides . Para la osteoporosis es menos preferido que los bisfosfonatos . También se usa para reducir el riesgo de cáncer de mama en personas con alto riesgo. Se toma por vía oral .
Los efectos secundarios comunes incluyen sofocos , calambres en las piernas , hinchazón y dolor en las articulaciones . Los efectos secundarios graves pueden incluir coágulos de sangre y accidente cerebrovascular . El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. El medicamento puede empeorar los síntomas menstruales . El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por lo tanto, un agonista - antagonista mixto del receptor de estrógeno (ER). Tiene efectos estrogénicos en los huesos y efectos antiestrogénicos en las mamas y el útero .
El raloxifeno fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1997. Está disponible como medicamento genérico . En 2017, fue el medicamento 330 más recetado en los Estados Unidos, con más de 900 mil recetas.
Usos médicos
El raloxifeno se utiliza para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas . Se utiliza en dosis de 60 mg / día tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis. En el caso de la prevención o el tratamiento de la osteoporosis, se deben agregar suplementos de calcio y vitamina D a la dieta si la ingesta diaria es inadecuada.
El raloxifeno se usa para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Se utiliza en dosis de 60 mg / día para esta indicación. En el ensayo clínico Multiple Outcomes of Raloxifene (MORE) , el raloxifeno redujo el riesgo de todos los tipos de cáncer de mama en un 62%, de cáncer de mama invasivo en un 72% y de cáncer de mama invasivo con receptor de estrógeno positivo en un 84%. Por el contrario, no reduce el riesgo de cáncer de mama con receptor de estrógeno negativo. No hubo diferencias obvias en la eficacia del raloxifeno en el ensayo MORE para la prevención del cáncer de mama a una dosis de 60 mg / m 2 / día en relación con 120 mg / m 2 / día. En el ensayo Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR), 60 mg / día de raloxifeno fue 78% tan efectivo como 20 mg / día de tamoxifeno para prevenir el cáncer de mama no invasivo. Las mujeres con niveles indetectables de estradiol (<2,7 pg / ml) tienen un riesgo naturalmente bajo de cáncer de mama y, a diferencia de las mujeres con niveles detectables de estradiol, no experimentan un beneficio significativo del raloxifeno en términos de reducción del riesgo de cáncer de mama.
Contraindicaciones
El raloxifeno está contraindicado en mujeres que amamantan o en mujeres que están o pueden quedar embarazadas . También puede ser motivo de preocupación para las mujeres con antecedentes activos o pasados de episodios tromboembólicos venosos , incluida la trombosis venosa profunda , la embolia pulmonar y la trombosis de las venas retinianas .
Efectos secundarios
Los efectos secundarios comunes del raloxifeno incluyen sofocos (25-28% frente a 18-21% para el placebo ), sequedad vaginal y calambres en las piernas (generalmente leves; 5,5% frente a 1,9% para el placebo). El raloxifeno no causa sensibilidad en los senos , hiperplasia endometrial , sangrado menstrual ni cáncer de endometrio . No parece afectar la cognición o la memoria . El raloxifeno es un teratógeno ; es decir, puede causar anomalías en el desarrollo, como defectos de nacimiento .
Con poca frecuencia, el raloxifeno puede causar la formación de coágulos sanguíneos graves en las piernas , los pulmones o los ojos . Otras reacciones experimentadas incluyen hinchazón / dolor de piernas, dificultad para respirar, dolor de pecho y cambios en la visión. Se agregaron advertencias de recuadro negro a la etiqueta del raloxifeno en 2007 advirtiendo sobre un mayor riesgo de muerte debido a un accidente cerebrovascular para las mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o con un mayor riesgo de eventos coronarios importantes, así como un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar . El riesgo de tromboembolismo venoso con raloxifeno aumenta varias veces en mujeres posmenopáusicas ( RR = 3,1). El raloxifeno tiene un riesgo menor de tromboembolismo que el tamoxifeno. En el ensayo MORE, el raloxifeno provocó una disminución del 40% en el riesgo de eventos cardiovasculares en las mujeres que tenían un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias , aunque no hubo una disminución en los eventos cardiovasculares para el grupo en su conjunto.
Un informe de septiembre de 2009 de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica de Salud y Servicios Humanos sugiere que el tamoxifeno y el raloxifeno, utilizados para tratar el cáncer de mama, reducen significativamente el cáncer de mama invasivo en mujeres de mediana edad y mayores, pero también aumentan el riesgo de efectos secundarios adversos.
Un informe reciente de un caso humano en julio de 2016 sugiere que el raloxifeno puede, de hecho, en algún momento, también estimular el crecimiento del cáncer de mama, lo que lleva a una reducción de la enfermedad avanzada del cáncer de mama tras la suspensión del medicamento.
A diferencia de otros SERM, como el tamoxifeno , el raloxifeno no tiene riesgo de hiperplasia uterina o cáncer de endometrio ( RR = 0,8).
El raloxifeno no aumenta la incidencia de dolor o sensibilidad en los senos en mujeres posmenopáusicas.
Sobredosis
El raloxifeno se ha estudiado en ensayos clínicos en un rango de dosis de 30 a 600 mg / día y fue bien tolerado en todas las dosis.
Farmacología
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por lo tanto, es un agonista y antagonista mixto del receptor de estrógeno (ER) en diferentes tejidos . Tiene actividad estrogénica en algunos tejidos, como los huesos y el hígado , y actividad antiestrogénica en otros tejidos, como las mamas y el útero . Su afinidad (K d ) por el ERα es de aproximadamente 50 pM, que es similar a la del estradiol . En relación con el estradiol, se ha informado que el raloxifeno posee aproximadamente del 8 al 34% de afinidad por el ERα y del 0,5 al 76% de la afinidad por el ERβ . El raloxifeno actúa como agonista parcial del ERα y como antagonista puro del ERβ. En contraste con los RE clásicos, el raloxifeno es un agonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) ( EC 50 = 10-100 nM), un receptor de estrógeno de membrana .
Efectos clinicos
El raloxifeno tiene efectos antiestrogénicos en las glándulas mamarias en estudios preclínicos . De acuerdo, el raloxifeno reduce la densidad mamaria en mujeres posmenopáusicas , un factor de riesgo conocido para el cáncer de mama . No estimula el útero en mujeres posmenopáusicas y no aumenta el riesgo de engrosamiento endometrial , sangrado vaginal , hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio . Al mismo tiempo, el raloxifeno tiene un efecto antiestrogénico mínimo en el útero en mujeres premenopáusicas . Esto puede deberse posiblemente a una exposición inadecuada del tejido del útero al raloxifeno en estas personas ricas en estrógenos.
En mujeres premenopáusicas, el raloxifeno aumenta los niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol . Por el contrario, en mujeres posmenopáusicas, se ha encontrado que el raloxifeno reduce los niveles de gonadotropinas , hormona luteinizante (LH) y FSH, sin afectar los niveles de estradiol. El raloxifeno también reduce los niveles de prolactina en mujeres posmenopáusicas. En los hombres, se ha descubierto que el raloxifeno desinhibe el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG) y, por lo tanto, aumenta los niveles totales de testosterona . Sin embargo, debido al aumento simultáneo de los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), los niveles de testosterona libre a menudo permanecen sin cambios en los hombres durante la terapia con raloxifeno.
El raloxifeno tiene efectos estrogénicos sobre la síntesis de proteínas hepáticas . Aumenta los niveles de SHBG tanto en mujeres pre y posmenopáusicas como en hombres. El medicamento disminuye los niveles de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad (LDL) , proteína C reactiva , apolipoproteína B y homocisteína . Por el contrario, tiene poco efecto sobre los niveles de triglicéridos y lipoproteínas de alta densidad (HDL). Se ha demostrado que el raloxifeno inhibe la oxidación del colesterol LDL in vitro . Se ha descubierto que el medicamento reduce los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en mujeres pre y posmenopáusicas, así como en hombres. También se ha descubierto que aumenta los niveles de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 (IGFBP-3) en mujeres pre y posmenopáusicas. Debido a la activación de los receptores de estrógeno en el hígado, el raloxifeno tiene efectos procoaguladores , como la disminución de los niveles de fibrinógeno y la influencia de los niveles de otros factores de coagulación . Por estas razones, el raloxifeno aumenta el riesgo de trombosis .
El raloxifeno aumenta la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas, pero la disminuye en mujeres premenopáusicas. En el ensayo MORE, el riesgo de fracturas vertebrales se redujo en un 30% y la densidad mineral ósea aumentó en la columna (en un 2,1% con 60 mg, 2,4% con 120 mg) y el cuello femoral (2,6% con 60 mg, 2,7 % a 120 mg). Se ha descubierto que posee efectos estrogénicos en el tejido adiposo en mujeres posmenopáusicas, promoviendo un cambio de una distribución de grasa androide a una distribución de grasa ginoidea . Se ha descubierto que el medicamento aumenta los niveles de leptina , una adipocina .
| Medicamento | Seno | Hueso | Hígado | Útero | Vagina | Cerebro | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Lípidos | Coagulación | SHBG | IGF-1 | Sofocos | Gonadotropinas | |||||||||
| Estradiol | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
| "SERM ideal" | - | + | + | ± | ± | ± | - | + | + | ± | ||||
| Bazedoxifeno | - | + | + | + | + | ? | - | ± | - | ? | ||||
| Clomifeno | - | + | + | ? | + | + | - | ? | - | ± | ||||
| Lasofoxifeno | - | + | + | + | ? | ? | ± | ± | - | ? | ||||
| Ospemifeno | - | + | + | + | + | + | ± | ± | - | ± | ||||
| Raloxifeno | - | + | + | + | + | + | ± | - | - | ± | ||||
| Tamoxifeno | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
| Toremifeno | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
| Efecto: + = Estrógeno / agonista . ± = Mixto o neutro. - = Antiestrogénico / antagonista . Nota: Los SERM generalmente aumentan los niveles de gonadotropina en hombres hipogonadales y eugonadales, así como en mujeres premenopáusicas (antiestrogénico), pero disminuyen los niveles de gonadotropina en mujeres posmenopáusicas (estrogénico). Fuentes: Ver plantilla. | ||||||||||||||
Farmacocinética
Absorción
La absorción de raloxifeno es aproximadamente del 60%. Sin embargo, debido al extenso metabolismo de primer paso , la biodisponibilidad absoluta del raloxifeno es solo del 2,0%. El raloxifeno se absorbe rápidamente en los intestinos tras la administración oral . Los niveles plasmáticos máximos de raloxifeno se producen entre 0,5 y 6 horas después de una dosis oral. En mujeres posmenopáusicas sanas tratadas con 60 mg / día de raloxifeno, los niveles máximos de raloxifeno circulante normalizados por dosis y peso corporal fueron (es decir, divididos por (mg / kg)), 0,50 ng / ml (500 pg / ml) después de una dosis única y 1,36 ng / ml (1360 pg / ml después de múltiples dosis).
Distribución
El raloxifeno se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. Existe una amplia distribución de raloxifeno en el hígado , suero , pulmones y riñones . El volumen de distribución de raloxifeno con una sola dosis oral de 30 a 150 mg es de aproximadamente 2348 L / kg, lo que corresponde a ~ 170 000 L para una persona de 72 kg. Tanto el raloxifeno como sus metabolitos glucurónidos muestran una elevada unión a proteínas plasmáticas (> 95%), que incluyen tanto a la albúmina como a la glucoproteína ácida α 1 , pero no a la globulina transportadora de hormonas sexuales . Más específicamente, el raloxifeno se une en un 98,2 ± 0,4% a las proteínas plasmáticas.
Metabolismo
El raloxifeno se metaboliza en el hígado y sufre un reciclaje enterohepático . Se metaboliza exclusivamente por glucuronidación y no es metabolizado por el sistema del citocromo P450 . Menos del 1% del material radiomarcado en plasma comprende raloxifeno no conjugado. Los metabolitos del raloxifeno incluyen varios glucurónidos . La semivida de eliminación del raloxifeno después de una dosis única es de 27,7 horas (1,2 días), mientras que su semivida en estado estacionario a una dosis de 60 mg / día es de 15,8 a 86,6 horas (0,7 a 3,6 días), con un promedio de de 32,5 horas (1,4 días). La vida media prolongada del raloxifeno se atribuye a la recirculación enterohepática y su alta unión a proteínas plasmáticas. El raloxifeno y sus conjugados glucurónidos se interconvierten por metabolismo reversible y reciclaje enterohepático, lo que prolonga la vida media de eliminación del raloxifeno con la administración oral. El medicamento se desconjuga en su forma activa en una variedad de tejidos, incluidos el hígado, los pulmones, el bazo , los huesos , el útero y los riñones.
Eliminación
El raloxifeno se excreta principalmente en la bilis y se elimina en las heces . Menos del 0,2% de una dosis se excreta inalterada en la orina y menos del 6% de la dosis se excreta en la orina como conjugados de glucurónido.
Química
El hidrocloruro de raloxifeno tiene la fórmula empírica C 28 H 27 NO 4 S • HCl, que corresponde a un peso molecular de 510,05 g / mol. El clorhidrato de raloxifeno es un sólido de color blanquecino a amarillo pálido que es ligeramente soluble en agua.
El raloxifeno es un derivado del benzotiofeno y es estructuralmente distinto de los SERM de trifeniletileno como el tamoxifeno , el clomifeno y el toremifeno . Es el único SERM de benzotiofeno que se ha comercializado. Un SERM de benzotiofeno que no se comercializó es el arzoxifeno (LY-353381). El bazedoxifeno (Duavee, Viviant) y el pipendoxifeno (ERA-923) están relacionados estructuralmente con el raloxifeno, pero técnicamente no son benzotiofenos y, en cambio, son indoles .
Historia
El raloxifeno fue aprobado en los Estados Unidos para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica en 1997, el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en 1999 y para prevenir o reducir el riesgo de cáncer de mama en ciertas mujeres posmenopáusicas en 2007. Recibió la designación de huérfano en 2005.
sociedad y Cultura
Nombres
El raloxifeno es el nombre genérico del medicamento y su DCI y BAN , mientras que raloxifeno es su DCF y el clorhidrato de raloxifeno es su USAN , BANM y JAN . También se le conoce con el nombre de keoxifeno .
El raloxifeno se vende principalmente con la marca Evista y, en menor medida, con la marca Optruma. También se vende bajo una variedad de otras marcas en varios países.
Disponibilidad
El raloxifeno está disponible ampliamente en todo el mundo, incluso en los Estados Unidos , Canadá , el Reino Unido , Irlanda , en otras partes de Europa , Australia , Nueva Zelanda , Sudáfrica , América Latina , Asia meridional , oriental y sudoriental y en otras partes del mundo. como en Israel y Egipto .
El raloxifeno se proporciona en la forma de 60 mg orales tabletas .
Controversia
Un editorial de Lancet Oncology criticó la forma en que se publicó la investigación sobre la medicación para la prevención del cáncer de mama.
Investigar
Se han realizado estudios clínicos de raloxifeno para el cáncer de mama metastásico en mujeres, pero se ha encontrado poca eficacia a 60 mg / día en aquellas tratadas previamente con tamoxifeno, aunque se ha observado una eficacia modesta a dosis más altas. A diferencia del tamoxifeno, el raloxifeno no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama.
El raloxifeno se ha estudiado en hombres para una variedad de usos, como para el tratamiento de la esquizofrenia , el cáncer de próstata y la osteoporosis . Se ha estudiado en combinación con castración y bicalutamida , un antiandrógeno no esteroideo , para el tratamiento del cáncer de próstata.
El raloxifeno se ha estudiado como coadyuvante en el tratamiento de la esquizofrenia en mujeres posmenopáusicas . Un metanálisis de 2017 concluyó que era seguro y eficaz para esta indicación, aunque se necesitan más estudios con tamaños de muestra más grandes para su confirmación. Puede ser eficaz en mujeres con síntomas menos graves.
En mujeres posmenopáusicas se ha estudiado un complejo receptor de estrógeno selectivo de tejido (TSEC) de estradiol y raloxifeno.
Se informó que el raloxifeno (60 mg / día) es eficaz en el tratamiento de la ginecomastia puberal en varones adolescentes en una pequeña revisión retrospectiva de la historia clínica . También se sabe que otros SERM son eficaces en el tratamiento de la ginecomastia.
Se ha informado que el raloxifeno aumenta los efectos antidepresivos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
18 de junio de 2020, Exscalate4CoV , el consorcio público-privado respaldado por el programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la UE, dirigido por Dompé farmaceutici y que actualmente representa a 18 socios (incluidos el Instituto Fraunhofer , CINECA , Chelonia Applied Science , el Instituto Suizo de Bioinformática y otros) ha solicitado acceso a ensayos clínicos para el uso de raloxifeno en pacientes con Covid 19. El raloxifeno, que ya ha demostrado su eficacia contra Mers y Sars en pruebas preclínicas, ha sido indicado como eficaz contra Sars-Cov2 por la investigación “in-silico” realizada por el consorcio que ha demostrado eficacia para contrarrestar la replicación del virus en las células. La PI para su uso contra Sars-Cov2 ya ha sido protegida el 6 de mayo de 2020 a nombre de Dompé farmaceutici, Fraunhofer Institute y KU Leuven, para facilitar el mayor acceso posible. El raloxifeno se utilizaría en pacientes con Covid19 levemente sintomáticos para detener la propagación de la infección. Este resultado surgió del primer cribado virtual (in silico) realizado en las supercomputadoras del Consorcio de más de 400.000 moléculas (medicamentos seguros para el hombre y productos naturales) que Dompé farmaceutici y el socio Fraunhofer (IME) pusieron a disposición del Consorcio. Se priorizaron las moléculas si estaban en etapa clínica o ya en el mercado. Se probaron 7.000 moléculas con ciertas características prometedoras.
Referencias
Otras lecturas
- Barrett-Connor E (2001). "Raloxifeno: riesgos y beneficios". Ann NY Acad Sci . 949 (1): 295-303. Código Bibliográfico : 2001NYASA.949..295B . doi : 10.1111 / j.1749-6632.2001.tb04036.x . PMID 11795366 . S2CID 41412601 .
- Heringa M (2003). "Revisión sobre raloxifeno: perfil de un modulador selectivo del receptor de estrógenos". Int J Clin Pharmacol Ther . 41 (8): 331–45. doi : 10.5414 / cpp41331 . PMID 12940590 .
- Sporn MB, Dowsett SA, Mershon J, Bryant HU (2004). "Papel del raloxifeno en la prevención del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas: evidencia clínica y posibles mecanismos de acción". Clin Ther . 26 (6): 830–40. doi : 10.1016 / s0149-2918 (04) 90127-0 . PMID 15262454 .
- Vogel VG (2009). "El estudio NSABP de ensayo de tamoxifeno y raloxifeno (STAR)" . Expert Rev Anticancer Ther . 9 (1): 51–60. doi : 10.1586 / 14737140.9.1.51 . PMC 2785111 . PMID 19105706 .
- Wickerham DL, Costantino JP, Vogel VG, Cronin WM, Cecchini RS, Ford LG, Wolmark N (2009). "El uso de tamoxifeno y raloxifeno para la prevención del cáncer de mama" . Resultados recientes Cancer Res . Resultados recientes en la investigación del cáncer. 181 : 113–9. doi : 10.1007 / 978-3-540-69297-3_12 . ISBN 978-3-540-69296-6 . PMC 5110043 . PMID 19213563 .
- Vogel VG (2011). "Actualización sobre raloxifeno: papel en la reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas" . Cáncer de mama: objetivos y terapia . 3 : 127–37. doi : 10.2147 / BCTT.S11288 . PMC 3846694 . PMID 24367182 .
- Yang ZD, Yu J, Zhang Q (2013). "Efectos del raloxifeno sobre la cognición, la salud mental, el sueño y la función sexual en mujeres menopáusicas: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios". Maturitas . 75 (4): 341–8. doi : 10.1016 / j.maturitas.2013.05.010 . PMID 23764354 .
enlaces externos
- "Raloxifeno" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Clorhidrato de raloxifeno" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.