Bisfosfonato - Bisphosphonate
Los bisfosfonatos son una clase de medicamentos que previenen la pérdida de densidad ósea y se utilizan para tratar la osteoporosis y enfermedades similares. Son los medicamentos recetados con mayor frecuencia para tratar la osteoporosis. Se llaman bisfosfonatos porque tienen dos fosfonatos ( PO (OH)
2) grupos. Por tanto, también se denominan difosfonatos ( bis- o di- + fosfonato ).
La evidencia muestra que reducen el riesgo de fractura en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.
El tejido óseo sufre una remodelación constante y se mantiene en equilibrio ( homeostasis ) por los osteoblastos que crean hueso y los osteoclastos destruyen el hueso. Los bifosfonatos inhiben la digestión del hueso al estimular a los osteoclastos a sufrir apoptosis o muerte celular, lo que ralentiza la pérdida ósea.
Los usos de los bifosfonatos incluyen la prevención y el tratamiento de la osteoporosis , la enfermedad ósea de Paget , metástasis ósea (con o sin hipercalcemia ), mieloma múltiple , hiperparatiroidismo primario , osteogénesis imperfecta , displasia fibrosa y otras afecciones que exhiben fragilidad ósea.
Usos médicos
Los bifosfonatos se utilizan para tratar la osteoporosis , la osteítis deformante (enfermedad ósea de Paget), la metástasis ósea (con o sin hipercalcemia ), el mieloma múltiple y otras afecciones que involucran huesos frágiles y quebradizos.
En la osteoporosis y la enfermedad de Paget, los bisfosfonatos de primera línea más populares son el alendronato y el risedronato . Si estos no son efectivos o si la persona desarrolla problemas del tracto digestivo, se puede usar pamidronato intravenoso . El ranelato de estroncio o la teriparatida se utilizan para la enfermedad refractaria. El uso de ranelato de estroncio está restringido debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso , embolia pulmonar y trastornos cardiovasculares graves, incluido el infarto de miocardio . En mujeres posmenopáusicas, ocasionalmente se administra raloxifeno, modulador selectivo del receptor de estrógeno, en lugar de bifosfonatos. Los bifosfonatos son beneficiosos para reducir el riesgo de fractura vertebral en la osteoporosis inducida por esteroides .
Osteoporosis posmenopáusica
Los bisfosfonatos se recomiendan como tratamientos de primera línea para la osteoporosis posmenopáusica.
El tratamiento a largo plazo con bifosfonatos produce efectos antifractura y densidad mineral ósea que persisten durante tres a cinco años después de los primeros tres a cinco años de tratamiento. El bifosfonato alendronato reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y de muñeca entre un 35% y un 39%; El zoledronato reduce el riesgo de fracturas de cadera en un 38% y de fracturas vertebrales en un 62%. También se ha demostrado que el risedronato reduce el riesgo de fracturas de cadera.
Después de cinco años de medicación por vía oral o tres años de medicación intravenosa entre las personas de bajo riesgo, se puede suspender el tratamiento con bisfosfonatos. En aquellos con mayor riesgo, se pueden utilizar diez años de medicación por vía oral o seis años de tratamiento intravenoso.
Cáncer
Los bifosfonatos reducen el riesgo de fracturas y dolor óseo en personas con cáncer de mama, pulmón y otros cánceres metastásicos, así como en personas con mieloma múltiple. En el cáncer de mama, hay pruebas contradictorias sobre si los bifosfonatos mejoran la supervivencia. Una revisión Cochrane de 2017 encontró que para las personas con cáncer de mama temprano, el tratamiento con bisfosfonatos puede reducir el riesgo de que el cáncer se propague a los huesos de la persona; sin embargo, para las personas que recibieron tratamiento con bisfosfonatos para el cáncer de mama avanzado no pareció reducir el riesgo de propagación del cáncer. Hasta el hueso. Los efectos secundarios asociados con el tratamiento con bisfosfonatos para las personas con cáncer de mama son leves y poco frecuentes.
Los bifosfonatos también pueden reducir la mortalidad en personas con mieloma múltiple y cáncer de próstata.
Otro
La evidencia sugiere que el uso de bifosfonatos sería útil en el tratamiento del síndrome de dolor regional complejo , un problema neuroinmune con puntajes altos de MPQ, baja eficacia del tratamiento y síntomas que pueden incluir osteoporosis regional. En 2009, los bifosfonatos estaban "entre la única clase de medicamentos que ha sobrevivido a estudios controlados con placebo que muestran una mejora estadísticamente significativa (en CRPS) con la terapia".
Los bisfosfonatos se han utilizado para reducir las tasas de fracturas en niños con la enfermedad de la osteogénesis imperfecta y para tratar la otosclerosis minimizando la pérdida ósea.
Otros bifosfonatos, incluidos el medronato (R 1 = H, R 2 = H) y el oxidronato (R 1 = H, R 2 = OH), se mezclan con tecnecio radiactivo y se inyectan, como una forma de obtener imágenes óseas y detectar enfermedades óseas.
Efectos adversos
Común
Los bifosfonatos orales pueden causar malestar estomacal e inflamación y erosiones del esófago , que es el principal problema de las preparaciones orales que contienen N. Esto se puede prevenir permaneciendo sentado erguido durante 30 a 60 minutos después de tomar el medicamento. Los bifosfonatos intravenosos pueden producir fiebre y síntomas similares a los de la gripe después de la primera infusión, lo que se cree que ocurre debido a su potencial para activar las células T γδ humanas .
Los bisfosfonatos, cuando se administran por vía intravenosa para el tratamiento del cáncer, se han asociado con la osteonecrosis de la mandíbula (ONM), con la mandíbula afectada con el doble de frecuencia que el maxilar y la mayoría de los casos se producen después de la administración intravenosa de dosis altas en algunos pacientes con cáncer. Alrededor del 60% de los casos están precedidos por un procedimiento quirúrgico dental (que involucra el hueso), y se ha sugerido que el tratamiento con bifosfonatos debe posponerse hasta después de cualquier trabajo dental para eliminar los posibles sitios de infección (de lo contrario, puede estar indicado el uso de antibióticos antes de cualquier cirugía).
Se han notificado varios casos de dolor severo en los huesos, las articulaciones o el aparato locomotor, lo que ha provocado cambios en el etiquetado.
Algunos estudios han identificado el uso de bifosfonatos como un factor de riesgo de fibrilación auricular (FA), aunque el metanálisis de ellos encuentra informes contradictorios. A partir de 2008, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. No recomendó ninguna modificación en la prescripción de bifosfonatos debido a preocupaciones sobre la FA. Metanálisis más recientes han encontrado fuertes correlaciones entre el uso de bifosfonatos y el desarrollo de FA, especialmente cuando se administra por vía intravenosa, pero que un riesgo significativamente mayor de FA que requirió hospitalización no tuvo un aumento concomitante del riesgo de accidente cerebrovascular o mortalidad cardiovascular.
Riesgos a largo plazo
En estudios grandes, las mujeres que toman bisfosfonatos para la osteoporosis han tenido fracturas inusuales ("fracturas por bisfosfonatos") en el fémur (hueso del muslo) en la diáfisis ( diáfisis o región subtrocantérea ) del hueso, en lugar de en el cuello femoral, que es el sitio más común de fractura. Sin embargo, estas fracturas son raras (12 en 14.195 mujeres) en comparación con las fracturas de cadera comunes (272 en 14.195 mujeres), y la reducción general de las fracturas de cadera causadas por bifosfonatos es mayor que el aumento de fracturas diafisarias inusuales. Existe la preocupación de que el uso prolongado de bisfosfonatos pueda resultar en una supresión excesiva del recambio óseo . Se plantea la hipótesis de que las microgrietas en el hueso no pueden curarse y, finalmente, unirse y propagarse, lo que resulta en fracturas atípicas. Tales fracturas tienden a curar mal y a menudo requieren alguna forma de estimulación ósea, por ejemplo, un injerto óseo como procedimiento secundario. Esta complicación no es común y el beneficio de la reducción general de las fracturas aún se mantiene. En los casos en que existe la preocupación de que ocurran tales fracturas, la teriparatida es potencialmente una buena alternativa porque no causa tanto daño como lo hace un bisfosfonato al suprimir el recambio óseo.
Tres metaanálisis han evaluado si el uso de bisfosfonatos está asociado con un mayor riesgo de cáncer de esófago. Dos estudios concluyeron que no había evidencia de aumento del riesgo.
Química y clases
Todos los fármacos bisfosfonatos comparten una "columna vertebral" común de fósforo-carbono-fósforo:
Los dos PO
3( Fosfonato ) grupos covalentemente ligados a carbono determinan tanto el nombre de "bis fosfo nate" y la función de los fármacos. Bis se refiere al hecho de que hay dos de esos grupos en la molécula.
La cadena lateral larga (R 2 en el diagrama) determina las propiedades químicas, el modo de acción y la concentración de los bisfosfonatos. La cadena lateral corta (R 1 ), a menudo denominada "gancho", influye principalmente en las propiedades químicas y la farmacocinética .
Ver secciones de nitrógeno y no nitrógeno en Mecanismo de acción a continuación.
Farmacocinética
Del bifosfonato que se reabsorbe (de la preparación oral) o se infunde (para los medicamentos intravenosos ), aproximadamente el 50% se excreta inalterado por el riñón. El resto tiene una afinidad muy alta por el tejido óseo y se adsorbe rápidamente sobre la superficie del hueso. Una vez que los bifosfonatos están en el hueso, tienen una vida media de eliminación muy larga que puede superar los diez años.
Mecanismo de acción
Los bifosfonatos son estructuralmente similares al pirofosfato , pero con un carbono central que puede tener hasta dos sustituyentes (R 1 y R 2 ) en lugar de un átomo de oxígeno. Debido a que un grupo bisfosfonato imita la estructura del pirofosfato, puede inhibir la activación de enzimas que utilizan pirofosfato.
La especificidad de los fármacos a base de bisfosfonatos proviene de los dos grupos fosfonato (y posiblemente un hidroxilo en R 1 ) que trabajan juntos para coordinar los iones de calcio. Las moléculas de bisfosfonato se unen preferentemente a los iones de calcio . La mayor reserva de calcio en el cuerpo humano se encuentra en los huesos, por lo que los bifosfonatos se acumulan en una alta concentración solo en los huesos.
Los bifosfonatos, cuando se adhieren al tejido óseo, son liberados por los osteoclastos , las células óseas que descomponen el tejido óseo. Las moléculas de bisfosfonato luego se adhieren a los osteoclastos y entran en ellos, donde interrumpen las funciones enzimáticas intracelulares necesarias para la resorción ósea.
Hay dos clases de compuestos de bisfosfonato: no nitrogenados (sin nitrógeno en R 2 ) y nitrogenados (R 2 contiene nitrógeno). Los dos tipos de bisfosfonatos funcionan de manera diferente para matar los osteoclastos.
| Clase | Nombre | R 1 | R 2 | Potencia relativa (vs Etidronato = 1) |
|---|---|---|---|---|
| Etidronato (Didronel) | OH | CH 3 | 1 | |
| Clodronato (Bonefos, Loron) | Cl | Cl | 10 | |
| Tiludronato (Skelid) | H | p -clorofeniltio | 10 | |
| Pamidronato (APD, Aredia) | OH | (CH 2 ) 2 NH 2 | 100 | |
| Neridronato (Nerixia) | OH | (CH 2 ) 5 NH 2 | 100 | |
| Olpadronato | OH | (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 | 500 | |
| Alendronato (Fosamax) | OH | (CH 2 ) 3 NH 2 | 500 | |
| Ibandronato (Boniva - EE. UU., Bonviva - Asia) | OH | (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) (CH 2 ) 4 CH 3 | 1000 | |
| Risedronato (Actonel) | OH | 3-piridilmetilo | 2000 | |
| Zoledronato (Zometa, Aclasta) | OH | 1 H -imidazol-1-ilmetilo | 10000 |
No nitrogenado
Los bisfosfonatos no nitrogenados (difosfonatos) se metabolizan en la célula a compuestos que reemplazan el resto pirofosfato terminal del ATP, formando una molécula no funcional que compite con el trifosfato de adenosina (ATP) en el metabolismo energético celular. El osteoclasto inicia la apoptosis y muere, lo que lleva a una disminución general de la degradación del hueso. Este tipo de bisfosfonato tiene, en general, más efectos negativos que el grupo que contiene nitrógeno y se prescribe con mucha menos frecuencia.
Nitrogenado
Los bifosfonatos nitrogenados actúan sobre el metabolismo óseo uniendo y bloqueando la enzima farnesil difosfato sintasa (FPPS) en la vía de la HMG-CoA reductasa (también conocida como vía del mevalonato).
Los bisfosfonatos que contienen cadenas de isopreno en la posición R 1 o R 2 pueden impartir especificidad para la inhibición de GGPS1 .
La interrupción de la vía de la HMG CoA-reductasa a nivel de FPPS evita la formación de dos metabolitos ( farnesol y geranilgeraniol ) que son esenciales para conectar algunas proteínas pequeñas a la membrana celular . Este fenómeno se conoce como prenilación y es importante para el tráfico adecuado de proteínas subcelulares (ver " proteína anclada a lípidos " para conocer los principios de este fenómeno).
Si bien la inhibición de la prenilación de proteínas puede afectar a muchas proteínas que se encuentran en un osteoclasto , se ha especulado que la alteración de la modificación lipídica de las proteínas Ras , Rho y Rac subyace a los efectos de los bifosfonatos. Estas proteínas pueden afectar tanto a la osteoclastogénesis, la supervivencia celular y la dinámica citoesquelética. En particular, el citoesqueleto es vital para mantener el "borde ondulado" que se requiere para el contacto entre un osteoclasto reabsorbido y una superficie ósea.
Las estatinas son otra clase de fármacos que inhiben la vía de la HMG-CoA reductasa. A diferencia de los bifosfonatos, las estatinas no se unen a las superficies óseas con alta afinidad y, por lo tanto, no son específicas para el hueso. No obstante, algunos estudios han informado de una disminución de la tasa de fracturas (un indicador de osteoporosis ) y / o un aumento de la densidad mineral ósea en usuarios de estatinas. La eficacia general de las estatinas en el tratamiento de la osteoporosis sigue siendo controvertida.
Historia
Los bifosfonatos se desarrollaron en el siglo XIX, pero se investigaron por primera vez en la década de 1960 para su uso en trastornos del metabolismo óseo. Su uso no médico era ablandar el agua en los sistemas de riego utilizados en los campos de naranjos. La justificación inicial para su uso en humanos fue su potencial para prevenir la disolución de la hidroxiapatita , el principal mineral óseo, deteniendo así la pérdida ósea. En la década de 1990, su mecanismo de acción real se demostró con el lanzamiento inicial de alendronato por parte de Merck & Co.