Glicoproteína P - P-glycoprotein
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ABCB1 en EBI Gene Expression Atlas
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| ABCB1 se expresa diferencialmente en 97 experimentos [93 up / 106 dn]: 26 partes del organismo: riñón [2 up / 0 dn], médula ósea [0 up / 2 dn], ...; 29 estados de enfermedad: normal [10 up / 3 dn], glioblastoma [0 up / 2 dn], ...; 30 tipos de células, 22 líneas de células, 11 tratamientos compuestos y otras 16 afecciones. | ||
| Valor del factor | Factor | Arriba abajo |
Leyenda:  - número de estudios del gen es hasta / abajo en
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| Normal | Estado de enfermedad | 10/3 |
| Ninguno | Tratamiento compuesto | 3/0 |
| Células estromales | Tipo de célula | 1/2 |
| Riñón | Tipo de célula | 2/0 |
| MDA-MB-231 | Línea celular | 0/2 |
| Glioblastoma | Estado de enfermedad | 0/2 |
| Célula epitelial | Tipo de célula | 0/2 |
| HeLa | Línea celular | 0/2 |
| Primario | Estadificación de la enfermedad | 2/0 |
| Médula ósea | Parte del organismo | 0/2 |
| Datos de expresión ABCB1 en ATLAS | ||
La glicoproteína P 1 (glicoproteína de permeabilidad, abreviada como P-gp o Pgp ) también conocida como proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 ( MDR1 ) o el miembro 1 de la subfamilia B del casete de unión a ATP ( ABCB1 ) o grupo de diferenciación 243 ( CD243 ) es un proteína importante de la membrana celular que bombea muchas sustancias extrañas fuera de las células. Más formalmente, es una bomba de eflujo dependiente de ATP con una amplia especificidad de sustrato . Existe en animales, hongos y bacterias, y probablemente evolucionó como un mecanismo de defensa contra sustancias nocivas.
La P-gp se distribuye ampliamente y se expresa en el epitelio intestinal, donde bombea xenobióticos (como toxinas o fármacos) de regreso a la luz intestinal , en las células del hígado donde los bombea a los conductos biliares , en las células del túbulo proximal del riñón. donde las bombea hacia el filtrado urinario (en el túbulo proximal) y en las células endoteliales capilares que componen la barrera hematoencefálica y la barrera hematoencefálica , donde las bombea de regreso a los capilares.
La P-gp es una glicoproteína que en humanos está codificada por el gen ABCB1 . P-gp es un transportador ABC bien caracterizado (que transporta una amplia variedad de sustratos a través de membranas extra e intracelulares) de la subfamilia MDR / TAP . La excreción normal de xenobióticos hacia el lumen intestinal por la P-gp reduce farmacocinéticamente la eficacia de algunos fármacos (que se dice que son sustratos de la P-gp ). Además, algunas células cancerosas también expresan grandes cantidades de P-gp, lo que amplifica aún más ese efecto y hace que estos cánceres sean resistentes a múltiples fármacos . Muchos fármacos inhiben la P-gp, por lo general de manera incidental más que como su principal mecanismo de acción ; algunos alimentos también lo hacen. A veces, cualquier sustancia de este tipo puede denominarse inhibidor de la P-gp.
P-gp fue descubierto en 1971 por Victor Ling .
Gene
Una revisión de 2015 de polimorfismos en ABCB1 encontró que "el efecto de la variación de ABCB1 en la expresión de la glicoproteína P (expresión de ARN mensajero y proteína) y / o actividad en varios tejidos (por ejemplo, el hígado, el intestino y el corazón) parece ser pequeño. Aunque los polimorfismos y los haplotipos de ABCB1 se han asociado con alteraciones en la disposición y respuesta del fármaco, incluidos eventos adversos con varios sustratos de ABCB1 en diferentes poblaciones étnicas, los resultados han sido muy contradictorios, con relevancia clínica limitada ".
Proteína
La P-gp es una glicoproteína transmembrana de 170 kDa , que incluye 10-15 kDa de glicosilación N-terminal. La mitad N-terminal de la molécula contiene 6 dominios transmembrana, seguidos de un gran dominio citoplasmático con un sitio de unión de ATP, y luego una segunda sección con 6 dominios transmembrana y un sitio de unión de ATP que muestra más del 65% de similitud de aminoácidos. con la primera mitad del polipéptido. En 2009, se resolvió la primera estructura de una glicoproteína P de mamífero (3G5U). La estructura se derivó del producto del gen MDR3 de ratón expresado heterólogamente en levadura Pichia pastoris . La estructura de la P-gp de ratón es similar a las estructuras del transportador ABC bacteriano MsbA (3B5W y 3B5X) que adoptan una conformación orientada hacia adentro que se cree que es importante para la unión del sustrato a lo largo de la valva interna de la membrana. También se resolvieron estructuras adicionales (3G60 y 3G61) de P-gp revelando el sitio o sitios de unión de dos sustrato / inhibidores de péptidos cíclicos diferentes. El bolsillo de unión promiscuo de la P-gp está revestido con cadenas laterales de aminoácidos aromáticos. A través de simulaciones de dinámica molecular (MD), se demostró que esta secuencia tiene un impacto directo en la estabilidad estructural del transportador (en los dominios de unión a nucleótidos) y define un límite inferior para el bolsillo interno de unión al fármaco.
Especies, tejidos y distribución subcelular
La gp-P se expresa principalmente en ciertos tipos de células en el hígado, páncreas, riñón, colon y yeyuno . La P-gp también se encuentra en las células endoteliales capilares del cerebro .
Función
El sustrato ingresa a la P-gp ya sea por una abertura dentro de la valva interna de la membrana o por una abertura en el lado citoplásmico de la proteína. El ATP se une al lado citoplásmico de la proteína. Después de la unión de cada uno, la hidrólisis de ATP desplaza el sustrato a una posición para ser excretado de la célula. La liberación del fosfato (de la molécula de ATP original) ocurre al mismo tiempo que la excreción del sustrato. Se libera ADP y una nueva molécula de ATP se une al sitio de unión de ATP secundario. La hidrólisis y liberación de ADP y una molécula de fosfato restablece la proteína, de modo que el proceso puede comenzar de nuevo.
La proteína pertenece a la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) . Las proteínas ABC transportan varias moléculas a través de membranas extra e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Esta proteína es miembro de la subfamilia MDR / TAP. Los miembros de la subfamilia MDR / TAP están involucrados en la resistencia a múltiples fármacos . P-gp es una bomba de eflujo de fármaco dependiente de ATP para compuestos xenobióticos con una amplia especificidad de sustrato. Es responsable de la disminución de la acumulación de fármacos en las células resistentes a múltiples fármacos y, a menudo, media en el desarrollo de resistencia a los fármacos contra el cáncer. Esta proteína también funciona como un transportador en la barrera hematoencefálica . Las mutaciones en este gen están asociadas con la resistencia a la colchicina y la enfermedad inflamatoria intestinal 13. El corte y empalme alternativo y el uso de promotores alternativos dan como resultado múltiples variantes de transcripción.
P-gp transporta varios sustratos a través de la membrana celular, que incluyen:
- Fármacos como colchicina , desloratadina , tacrolimus y quinidina .
- Agentes quimioterapéuticos tales como inhibidores de topoisomerasa (es decir , etopósido , doxorrubicina ), fármacos dirigidos a microtúbulos (es decir, vinblastina ) e inhibidores de tirosina quinasa (es decir , gefitinib , sunitinib ).
- Lípidos
- Esteroides
- Xenobióticos
- Péptidos
- Bilirrubina
- Glucósidos cardíacos como digoxina
- Agentes inmunosupresores
- Glucocorticoides como dexametasona
- Agentes de terapia antirretroviral de tipo 1 para el VIH, como inhibidores de proteasa e inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos .
Su capacidad para transportar los sustratos anteriores explica las muchas funciones de P-gp, que incluyen:
- Regular la distribución y biodisponibilidad de medicamentos.
- El aumento de la expresión intestinal de la glicoproteína P puede reducir la absorción de fármacos que son sustratos de la glicoproteína P. Por tanto, hay una biodisponibilidad reducida y no se alcanzan concentraciones plasmáticas terapéuticas. Por otro lado, pueden producirse concentraciones plasmáticas supraterapéuticas y toxicidad del fármaco debido a la disminución de la expresión de la glicoproteína P
- Transporte celular activo de antineoplásicos que resulta en multirresistencia a estos fármacos.
- La eliminación de metabolitos tóxicos y xenobióticos de las células hacia la orina , la bilis y la luz intestinal.
- El transporte de compuestos fuera del cerebro a través de la barrera hematoencefálica
- Captación de digoxina
- Prevención de la entrada de ivermectina y loperamida al sistema nervioso central
- La migración de células dendríticas.
- Protección de las células madre hematopoyéticas de las toxinas.
Es inhibido por muchos fármacos, como amiodarona , azitromicina , captopril , claritromicina , ciclosporina , piperina , quercetina , quinidina , quinina , reserpina , ritonavir , tariquidar y verapamilo .
Regulación de la expresión y función de P-gp en células cancerosas
A nivel transcripcional , la expresión de P-gp se ha estudiado intensamente y se sabe que numerosos factores y vías de transcripción desempeñan un papel. Una variedad de factores de transcripción, como p53 , YB-1 y NF-κB, están involucrados en la regulación directa de P-gp al unirse a las regiones promotoras del gen P-gp. Muchas vías de señalización celular también están involucradas en la regulación transcripcional de P-gp. Por ejemplo, se informó que la vía PI3K / Akt y la vía Wnt / β-catenina regulan positivamente la expresión de P-gp. La señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) incluye tres vías: la vía clásica MAPK / ERK , la vía p38 MAPK y la vía c-Jun N-terminal quinasa (JNK), todas las cuales se informó que tienen implicaciones en la regulación de la expresión de P-gp. Los estudios sugirieron que la vía MAPK / ERK está involucrada en la regulación positiva de P-gp; la vía p38 MAPK regula negativamente la expresión del gen P-gp; y se informó que la vía JNK está involucrada tanto en la regulación positiva como en la regulación negativa de la P-gp.
Después de 2008, los microARN (miARN) se identificaron como nuevos actores en la regulación de la expresión de P-gp tanto en los niveles transcripcional como postranscripcional . Algunos miARN disminuyen la expresión de P-gp. Por ejemplo, miR-200c regula negativamente la expresión de P-gp a través de la vía de señalización JNK o ZEB1 y ZEB2 ; miR-145 regula a la baja el ARNm de P-gp al unirse directamente a la 3'-UTR del gen de P-gp y, por lo tanto, suprime la traducción de P-gp. Algunos otros miARN aumentan la expresión de P-gp. Por ejemplo, miR-27a regula al alza la expresión de P-gp suprimiendo la proteína inhibidora de la quinasa Raf (RKIP); alternativamente, miR-27a también puede unirse directamente al promotor del gen P-gp, que trabaja de manera similar con el mecanismo de acción de los factores transcripcionales.
La expresión de P-gp también está regulada por eventos postraduccionales, como la modificación postranscripcional , la degradación y el tráfico intracelular de P-gp. Pim-1 protege a la P-gp de la ubiquitinación y la siguiente degradación en el proteasoma . Las pequeñas GTPasas Rab5 regulan negativamente el tráfico endocitótico de P-gp y, por tanto, aumentan el nivel funcional de P-gp en la membrana celular ; mientras que las pequeñas GTPasas Rab4 funcionan de manera opuesta: Rab4 regula a la baja el tráfico exocitótico de P-gp desde los compartimentos intracelulares a la membrana celular y, por lo tanto, disminuye el nivel funcional de P-gp en la membrana celular.
Significación clínica
Interacciones con la drogas
Algunos inhibidores farmacológicos comunes de la glicoproteína P incluyen: amiodarona , claritromicina , ciclosporina , colchicina , diltiazem , eritromicina , felodipina , ketoconazol , lansoprazol , omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones , nifedipina , paroxetina , reserpina , saquinavir , sertralina , quinidina , tamoxifeno , verapamilo y duloxetina . Elacridar y CP 100356 son otros inhibidores comunes de la P-gp. Zosuquidar y tariquidar también se desarrollaron teniendo esto en cuenta. Por último, valspodar y reversan son otros ejemplos de tales agentes. ABCB1 está relacionado con la dosis diaria de warfarina necesaria para mantener el INR en un objetivo de 2,5. Los pacientes con los genotipos GT o TT del SNP 2677G> T requieren alrededor de un 20% más de warfarina al día.
Los inductores farmacológicos comunes de la glicoproteína P incluyen carbamazepina , dexametasona , doxorrubicina , nefazodona , fenobarbital , fenitoína , prazosina , rifampicina , hierba de San Juan , tenofovir , tipranavir , trazodona y vinblastina .
Los sustratos de la glicoproteína P son susceptibles a cambios en la farmacocinética debido a interacciones farmacológicas con inhibidores o inductores de la P-gp. Algunos de estos sustratos incluyen colchicina , ciclosporina , dabigatrán , digoxina , diltiazem , fexofenadina , indinavir , morfina y sirolimus .
Enfermedades (no cancerosas)
Se ha encontrado una disminución de la expresión de P-gp en cerebros con enfermedad de Alzheimer .
La función alterada de la P-gp también se ha relacionado con enfermedades inflamatorias del intestino (EII); sin embargo, debido a sus efectos ambivalentes en la inflamación intestinal, muchas preguntas siguen sin respuesta hasta ahora. Si bien la disminución de la actividad de salida puede promover la susceptibilidad a la enfermedad y la toxicidad de los fármacos, el aumento de la actividad de salida puede conferir resistencia a los fármacos terapéuticos en la EII. Los ratones deficientes en MDR1A desarrollan espontáneamente inflamación intestinal crónica, que parece parecerse a la colitis ulcerosa humana .
Cáncer
La actividad de eflujo de P-gp es capaz de reducir las concentraciones intracelulares de compuestos que de otro modo serían beneficiosos, tales como quimioterapéuticos y otros medicamentos, a niveles subterapéuticos. En consecuencia, la sobreexpresión de P-gp es uno de los principales mecanismos detrás de la disminución de la acumulación intracelular de fármacos y el desarrollo de multirresistencia en cánceres humanos multirresistentes (MDR).
Historia
La gp-P se caracterizó por primera vez en 1976. Se demostró que la gp-P es responsable de conferir resistencia a múltiples fármacos en células cancerosas cultivadas mutantes que habían desarrollado resistencia a fármacos citotóxicos.
La estructura de la P-gp de ratón, que tiene un 87% de identidad de secuencia con la P-gp humana, se resolvió mediante cristalografía de rayos X en 2009. La primera estructura de la P-gp humana se resolvió en 2018, con la proteína en su ATP- conformación unida, orientada hacia afuera.
Investigar
El verapamilo radiactivo se puede utilizar para medir la función de la P-gp con tomografía por emisión de positrones .
La P-gp también se usa para diferenciar las células B de transición de las células B vírgenes. Pueden usarse tintes tales como rodamina 123 y tintes MitoTracker de Invitrogen para hacer esta diferenciación.
MDR1 como diana farmacológica
Se ha sugerido que los inhibidores de MDR1 podrían tratar diversas enfermedades, especialmente cánceres, pero ninguno ha funcionado bien en los ensayos clínicos.
Polimorfismo de nucleótido único rs1045642
El polimorfismo de un solo nucleótido es importante para la actividad diferencial de la bomba PGP.
Los sujetos homocigotos, identificados con el genotipo TT , suelen ser más capaces de extruir xenobióticos de la célula. Un genotipo homocigoto para el alelo ABCB1 / MDR1 es capaz de una mayor absorción de los vasos sanguíneos y una menor extrusión en el lumen . Los xenobióticos se extruyen a una velocidad menor con los alelos heterocigotos (CT) en comparación con los homocigotos.
Referencias
Otras lecturas
- Kumar YS, Adukondalu D, Sathish D, Vishnu YV, Ramesh G, Latha AB, Reddy PC, Sarangapani M, Rao YM (2010). "Interacciones de medicamentos a base de hierbas mediadas por P-glicoproteína y citocromo P-450". Metabolismo farmacológico e interacciones farmacológicas . 25 (1–4): 3–16. doi : 10.1515 / DMDI.2010.006 . PMID 21417789 . S2CID 10573193 .
- Kim Y, Chen J (febrero de 2018). "Estructura molecular de la glicoproteína P humana en la conformación orientada hacia afuera, unida a ATP" . Ciencia . 359 (6378): 915–919. Código bibliográfico : 2018Sci ... 359..915K . doi : 10.1126 / science.aar7389 . PMID 29371429 .
enlaces externos
- P-glicoproteína en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del gen humano ABCB1 en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano ABCB1 en UCSC Genome Browser .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .