Latrunculina - Latrunculin

Latrunculina
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
DrugBank
UNII
  • A :: EnChI = 1S / C22H31NO5S / c1-15-7-5-3-4-6-8-16 (2) 11-20 (24) 27-18-12-17 (10-9-15) 28 -22 (26,13-18) 19-14-29-21 (25) 23-19 / h3-5,7,11,15,17-19,26H, 6,8-10,12-14H2,1 -2H3, (H, 23,25) / b4-3 +, 7-5-, 16-11- / t15-, 17-, 18-, 19 +, 22- / m1 / s1
    Clave: DDVBPZROPPMBLW-IZGXTMSKSA-N
  • B :: EnChI = 1S / C20H29NO5S / c1-13-5-3-4-6-14 (2) 9-18 (22) 25-16-10-15 (8-7-13) 26-20 (24 , 11-16) 17-12-27-19 (23) 21-17 / h3,5,9,13,15-17,24H, 4,6-8,10-12H2,1-2H3, (H, 21,23) / b5-3-, 14-9- / t13-, 15-, 16-, 17 +, 20- / m1 / s1
    Clave: NSHPHXHGRHSMIK-JRIKCGFMSA-N
  • A :: C [C @ H] / 1CC [C @@ H] 2C [C @ H] (C [C @@] (O2) ([C @@ H] 3CSC (= O) N3) O) OC (= O) / C = C (\ CC / C = C / C = C1) / C
  • B :: C [C @ H] / 1CC [C @@ H] 2C [C @ H] (C [C @@] (O2) ([C @@ H] 3CSC (= O) N3) O) OC (= O) / C = C (\ CC / C = C1) / C
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Referencias de Infobox
Estructuras químicas de las latrunculinas.
Latrunculina A
Latrunculina B

Las latrunculinas son una familia de productos naturales y toxinas producidas por determinadas esponjas , entre las que se encuentran los géneros Latrunculia y Negombata , de donde deriva el nombre. Se une a los monómeros de actina cerca de la hendidura de unión de nucleótidos con estequiometría 1: 1 y evita que se polimericen . Administrado in vivo , este efecto da como resultado la ruptura de los filamentos de actina del citoesqueleto y permite la visualización de los cambios correspondientes realizados en los procesos celulares. Esta propiedad es similar a la de la citocalasina , pero tiene un rango de concentración eficaz estrecho. La latrunculina se ha utilizado con gran efecto en el descubrimiento de la regulación de la distribución de cadherina y tiene posibles aplicaciones médicas. Se descubrió que la latrunculina A, un tipo de toxina, puede realizar cambios morfológicos reversibles en las células de mamíferos al interrumpir la red de actina.

Latrunculina A:

Fórmula molecular: C 22 H 31 NO 5 S
Peso molecular: 421,552 g / mol

Destino y funciones

Gelsolin: la latrunculina A causa bloqueo de los extremos; esta proteína se une a los lados con púas de los filamentos de actina, lo que acelera la nucleación. Esta proteína regulada por calcio también juega un papel en el ensamblaje y desmontaje de los cilios, lo que juega un papel crucial en la mano.

Latrunculina B:

Fórmula molecular: C 20 H 29 NO 5 S [4]
Peso molecular: 395,514 g / mol

Objetivo y función

Actina- Latrunculina B constituye la estructura de las fibras de actina.

El homólogo de la espira de proteínas 2- necesario para la división celular, el transporte de vesículas dentro del filamento de actina y es esencial para la formación de la formación de escisión durante la división celular [4] .

Historia

La latrunculina es una toxina producida por esponjas. La Latrunculia Magnifica Keller de color rojo es una esponja abundante en el golfo de Eilat y el golfo de Suez en el mar rojo, donde vive a una profundidad de 6 a 30 metros. La toxina se descubrió alrededor de 1970. Los investigadores observaron que las esponjas de color rojo, Latrunculia Magnifica Keller, nunca fueron dañadas o devoradas por los peces, mientras que otras sí. Además, cuando los investigadores exprimieron las esponjas en el mar, observaron que salía un líquido rojo. Los peces cercanos huyeron inmediatamente del área circundante cuando la esponja secretó el líquido. Estos fueron los primeros indicios de que estas esponjas producían una toxina. Posteriormente confirmaron la hipótesis exprimiendo la esponja en un acuario con peces. Los peces mostraron pérdida de equilibrio y hemorragias graves y murieron en sólo 4-6 minutos. Se observaron efectos similares cuando se inyectó la toxina en ratones.

La latrunculina constituye hasta el 0,35% del peso seco de la esponja. Hay dos formas principales de la toxina, A y B. La latrunculina A solo está presente en las esponjas que viven en el golfo de Suez, mientras que la latrunculina B solo existe en las esponjas del golfo de Eilat. La razón por la que este es el caso aún está bajo investigación.

Estructura

Figura 2 actividad relativa de los análogos de latrunculina La actividad disruptiva del microfilamento (a una concentración efectiva de 10 µM). Abreviaturas: ± efecto débil, + efecto significativo, ++ efecto fuerte, +++ efecto muy fuerte (menos del 20% de células viables).

Hay varios isómeros de latrunculina, A, B, C, D, G, H, M, S y T. Las estructuras más comunes son latrunculina A y B. Sus fórmulas son respectivamente C 22 H 31 NO 5 S y C 20 H 29 NO 5 S. El anillo de macrolactona en la parte superior que contiene dobles enlaces es una característica estructural de las moléculas de latrunculina. La cadena lateral contiene un sustituto de aciltiazolidinona . Además de estas formas naturales, los científicos han creado formas sintéticas con diferentes concentraciones tóxicas. La Figura 2 muestra algunas de estas formas con su capacidad relativa para interrumpir la actividad de los microfilamentos . Las formas semisintéticas que contenían derivados N-alquilados fueron inactivas.

Mecanismo de acción

La latrunculina A y la latrunculina B afectan la polimerización de actina . La latrunculina se une a los monómeros de actina cerca de la hendidura de unión de nucleótidos con estequiometría 1: 1 y evita que se polimericen . Se evita que los monómeros de nucleótidos se disocian de la hendidura de unión de nucleótidos, evitando así la polimerización.

La evidencia experimental muestra que la latruculina-A es biológicamente activa en el solvente DMSO , pero no en soluciones acuosas, como se demostró en cultivo celular y en tejido cerebral probablemente debido a la permeación celular.

Cuando la actina está alterada debido a la latrunculina, las toxinas Shiga tienen una mayor probabilidad de infiltrarse en la monocapa epitelial intestinal en E. coli , lo que puede causar una mayor probabilidad de generar enfermedades gastrointestinales .

Parece que los monómeros de actina son más sensibles a unirse a latrunculina A que a unirse a latrunculina B. En otras palabras, la latrunculina A es una toxina más potente. La latrunculina B se inactiva más rápido que la latrunculina A.

La prevención de la polimerización de los filamentos de actina provoca cambios reversibles en la morfología de las células de mamíferos. La lantranculina interfiere con la estructura del citoesqueleto en ratas.

Después de la exposición a latrunculina B, los fibroblastos de ratón crecen más y las células renales PtK2 de un tallo potoroo producen extensiones largas y ramificadas. Las extensiones parecen ser una acumulación de monómeros de actina.

Metabolismo

Las células de levadura en ausencia de las proteínas osh3 u osh5 demostraron hipersensibilidad a la latrunculina B. Las proteínas osh son homólogas a las enzimas generadas por OSBP que aparecen en los mamíferos, lo que indica que estas podrían desempeñar un papel en la toxicocinética de las latrunculinas.

Los mutantes de levadura que son resistentes a latrunculina muestran una mutación, D157E, que inicia un enlace de hidrógeno con latrunculina. Otros mutantes de levadura ajustan el sitio de unión, haciéndolo resistente a la latrunculina.

No se ha realizado ninguna investigación para averiguar cómo funciona la biotransformación de latrunculina en las células eucariotas. Sin embargo, la investigación sugiere que es la forma inalterada de latrunculina la que causa efectos tóxicos.

Toxicidad

Dado que la latrunculina inhibe la polimerización de la actina y la capacidad contráctil de la actomiosina , la exposición a la latrunculina puede producir relajación celular, expansión de los tejidos de drenaje y disminución de la resistencia al flujo de salida en, por ejemplo, la red trabecular .

Planta

La latrunculina B causa reducciones marcadas y dependientes de la dosis en la frecuencia de germinación del polen y la tasa de crecimiento del tubo polínico .

La adición de latrunculina B a soluciones de polen F-actina produjo una rápida disminución en la cantidad total de polímero, aumentando el grado de despolimerización con las concentraciones del tóxico. La concentración de latrunculina B requerida para la inhibición semimáxima de la germinación del polen es de 40 a 50 nM, mientras que la extensión del tubo polínico es mucho más sensible y requiere sólo de 5 a 7 nM LATB para la inhibición semimáxima. La interrupción de la germinación y el crecimiento del tubo polínico por la latrunculina B es parcialmente reversible a bajas concentraciones. (<30 nM).

Animal

Exprimir Latrunculia magnifica en un acuario con peces provoca su agitación casi inmediata, seguida de hemorragia , pérdida del equilibrio y muerte en 4-6 minutos.

La latrunculina A se ha utilizado como inhibidor de la reacción acrosómica del conejillo de indias en condiciones de laboratorio.

Humano

Lat-A-induce la reducción de la contractilidad de la actomiosina. Esto está asociado con la expansión porosa de la malla trabecular sin evidencia de una reducción de la expresión de la proteína de la matriz extracelular estructural o la viabilidad celular. En dosis altas, latrunculina puede inducir daño celular agudo y muerte celular programada mediante la activación de la vía caspasa-3/7.

Dosis letales

TDLO - Dosis tóxica más baja publicada

LD50 - Dosis letal mediana

Indicador Especies Dosis
TDLO oral Hombre 1,14 ml / kg, 650 mg / kg
LD50 oral Rata 7,06 mg / kg
LD50 oral Ratón 3,45 g / kg, 10,5 ml / kg
LD50 oral Conejo 6,30 mg / kg
CL50 por inhalación Rata 6h: 5.900 mg / m3

10 h: 20.000 ppm

LCLO por inhalación Ratón 7 h: 29.300 ppm
TCLO por inhalación Humano 20 m: 2500 mg / m3

30 m: 1.800 ppm

Ojos irritados Conejo 24 horas: 500 mg
Irritación de la piel Conejo 24 h: 20 mg

Aplicaciones

En la naturaleza, las propias esponjas utilizan las latrunculinas como mecanismo de defensa, y con el mismo propósito también son secuestradas por ciertos nudibranquios .

Las latrunculinas se producen para la investigación fundamental y tienen aplicaciones médicas potenciales, ya que las latrunculinas y sus derivados muestran actividades antiangiónicas, antiproliferativas, antimicrobianas y antimetastásicas.

Mecanismo de defensa

Como muchos otros organismos sésiles, las esponjas son ricas en metabolitos secundarios con propiedades tóxicas y la mayoría de ellos, incluida la latrunculina, tienen un papel de defensa contra depredadores , competidores y epibiontes .

Las esponjas en sí no se dañan con latrunculina. Como medida contra la autotoxinación, mantienen la latrunculina en vacuolas unidas a la membrana , que también funcionan como vesículas secretoras y de almacenamiento. Estas vacuolas están libres de actina y evitan que la latrunculina ingrese al citosol donde dañaría la actina. Después de la producción en los coanocitos , la latrunculina se transfiere a través de los arqueocitos a las áreas vulnerables de las esponjas donde se necesita defensa, como los sitios lesionados o en regeneración.

Secuestro por nudibranquios

Las babosas marinas del género Chromodoris secuestran diferentes tóxicos de las esponjas que comen como metabolitos defensivos, incluida la latrunculina. Transfieren y almacenan selectivamente latrunculina en los sitios del manto que están más expuestos a depredadores potenciales. Se cree que el sistema digestivo de los nudibranquios juega un papel importante en la desintoxicación.

En 2015, el descubrimiento de que cinco babosas marinas estrechamente relacionadas del género Chromodoris usan latrunculina como defensa, indica que el tóxico podría usarse a través del mimetismo mülleriano .

Investigar

Las latrunculinas se utilizan para investigaciones fundamentales como los estudios del citoesqueleto. Se han determinado muchas funciones de la actina mediante el uso de latrunculinas para bloquear la polimerización de la actina seguido de un examen de los efectos sobre la célula. Con este método, se ha demostrado la importancia de la actina para la localización polarizada de proteínas, la exocitosis polarizada y el mantenimiento de la polaridad celular.

En el campo de la neurociencia, la latrunculina se ha utilizado para demostrar el papel de la actina en la regulación de los canales iónicos activados por voltaje en diferentes células nerviosas, lo que demuestra que el tratamiento con latrunculina puede alterar la actividad eléctrica de las células nerviosas. La latrunculina muestra una inhibición dependiente de la dosis de las corrientes de K + y la aplicación aguda puede inducir la activación de múltiples potenciales de acción , que podrían ser la base de un mecanismo de defensa a través de los nociceptores . Además, se utilizó latrunculina-A para demostrar el papel de la contracción del cuello de la columna dentrítica para la inducción de plasticidad sináptica .

Aplicaciones médicas

La latrunculina A y B y sus derivados tienen potencial como nuevos agentes quimioterapéuticos . El uso potencial de latrunculina como inhibidores del crecimiento de células tumorales ya se ha investigado para ciertas formas de cáncer gástrico , cáncer de mama metastásico y tumores de próstata . En dosis más bajas, la latrunculina puede usarse para disminuir la desagregación y la migración celular, evitando así las actividades invasivas de las células tumorales. En dosis más altas, la latrunculina puede inducir daño celular agudo y muerte celular programada mediante la activación de la vía de la caspasa-3/7 y, por lo tanto, puede usarse para destruir células tumorales.

La latrunculina también es un potencial terapéutico para la hipertensión ocular y el glaucoma . Se ha demostrado que la latrunculina A y B interrumpen el citoesqueleto de actina de la red trabecular que es importante para regular la resistencia al flujo de salida del humor y, por lo tanto, la presión intraocular. Mediante la relajación celular y las uniones célula-célula aflojadas, la latrunculina puede aumentar la facilidad de salida del humor. El primer ensayo en humanos de lantruculina B como tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma mostró una presión intraocular significativamente menor en los pacientes.

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