Cadherin - Cadherin

Principales interacciones de proteínas estructurales en la unión adherente basada en cadherina. Los filamentos de actina están unidos a la α-actinina y a la membrana a través de la vinculina. El dominio principal de la vinculina se asocia a la E-cadherina a través de las cateninas α, β y γ. El dominio de la cola de la vinculina se une a los lípidos de la membrana y a los filamentos de actina.

Las cadherinas (llamadas así por "adhesión dependiente del calcio") son un tipo de molécula de adhesión celular (CAM) que son importantes en la formación de uniones adherentes para permitir que las células se adhieran entre sí. Las cadherinas son una clase de tipo 1 proteínas transmembrana , y son dependientes de calcio (Ca ²⁺ ) iones a la función, de ahí su nombre. La adhesión célula-célula está mediada por dominios de cadherina extracelulares, mientras que la cola citoplasmática intracelular se asocia con numerosos adaptadores y proteínas de señalización, denominadas colectivamente adhesoma de cadherina .

La familia de las cadherinas es esencial para mantener el contacto célula-célula y regular los complejos citoesqueléticos. La superfamilia de cadherinas incluye cadherinas, protocadherinas , desmogleínas , desmocolinas y más. En la estructura, comparten cadherina repeticiones , que son el extracelular Ca ^{2 +} - dominios de unión . Hay múltiples clases de moléculas de cadherina, cada una designada con un prefijo (en general, indicando los tipos de tejido con los que está asociada). Las cadherinas clásicas mantienen el tono de los tejidos formando un homodímero en cis, mientras que las cadherinas desmosómicas son heterodiméricas. La porción intracelular de las cadherinas clásicas interactúa con un complejo de proteínas que permite la conexión con el citoesqueleto de actina. Aunque las cadherinas clásicas intervienen en la formación de la capa celular y la formación de estructuras, las cadherinas desmosómicas se centran en resistir el daño celular. Las cadherinas desmosomales son responsables de mantener la función de los desmosomas que es revertir el estrés mecánico de los tejidos. De manera similar a las cadherinas clásicas, las cadherinas desmosómicas tienen un solo dominio transmembrana, cinco repeticiones EC y un dominio intracelular. Existen dos tipos de cadherinas desmosómicas, y se denominan desmogleínas y desmocolinas que contienen un ancla intracelular y una secuencia similar a la cadherina (ICS). Las proteínas adaptadoras que se asocian con las cadherinas desmosómicas son la placoglobina (relacionada con la -catenina), las placófilinas (subfamilia de la catenina p120) y las desmoplaquinas. La función principal de las desmoplaquinas es unirse al filamento intermedio mediante la interacción completa con la placoglobina que se une al ICS de las desmogleínas y desmocolinas y placófilinas. Las cadherinas típicas son diferentes de otros tipos de cadherinas y consisten en uno o más dominios repetidos extracelulares. Los componentes que forman una cadherina atípica son flamingo (transmembrana de siete pasos) y cadherinas similares a Dcad102F. Su trabajo es participar en la vía de señalización en lugar de realizar la adhesión célula a célula. ${\ Displaystyle \ beta}$

Se ha observado que las células que contienen un subtipo de cadherina específico tienden a agruparse con exclusión de otros tipos, tanto en el cultivo celular como durante el desarrollo . Por ejemplo, las células que contienen N-cadherina tienden a agruparse con otras células que expresan N-cadherina. Sin embargo, se ha observado que la velocidad de mezcla en los experimentos de cultivo celular puede tener un efecto sobre el grado de especificidad homotípica. Además, varios grupos han observado afinidad de unión heterotípica (es decir, unión de diferentes tipos de cadherina juntas) en varios ensayos. Un modelo actual propone que las células distinguen los subtipos de cadherina en función de la especificidad cinética en lugar de la especificidad termodinámica, ya que los diferentes tipos de enlaces homotípicos de cadherina tienen diferentes vidas útiles.

Estructura

Organización de dominios de diferentes tipos de cadherinas

Las cadherinas se sintetizan como polipéptidos y experimentan muchas modificaciones postraduccionales para convertirse en proteínas que median la adhesión y el reconocimiento célula-célula. Estos polipéptidos tienen aproximadamente 720 a 750 aminoácidos de longitud. Cada cadherina tiene un pequeño componente citoplásmico C-terminal, un componente transmembrana y la mayor parte restante de la proteína es extracelular (fuera de la célula). El componente transmembrana consta de repeticiones de glicoproteínas de cadena sencilla . Debido a que las cadherinas son dependientes de Ca ²⁺ , tienen cinco repeticiones de dominio extracelular en tándem que actúan como sitio de unión para los iones Ca ²⁺ .  Su dominio extracelular interactúa con dos  conformaciones de dímeros trans independientes  : dímeros de intercambio de cadenas (dímeros S) y dímeros X. Hasta la fecha, se han identificado y secuenciado más de 100 tipos de cadherinas en humanos.

 La funcionalidad de las cadherinas se basa en la formación de dos subunidades idénticas, conocidas como homodímeros. Las cadherinas homodiméricas crean adhesión célula-célula con cadherinas presentes en las membranas de otras células a través del cambio de conformación de los dímeros cis a los dímeros trans . Una vez que se ha formado la adhesión célula-célula entre las cadherinas presentes en las membranas celulares de dos células diferentes, se pueden formar uniones adherentes cuando los complejos proteicos, generalmente compuestos de α-, β- y γ-cateninas , se unen a la porción citoplásmica de el cadherin. Las proteínas reguladoras incluyen p-120 catenina, -catenina,   -catenina y vinculina . La unión de p-120 catenina y -catenina al homodímero aumenta la estabilidad de la cadherina clásica. -catenina se activa por el complejo p120-catenina, donde la vinculina se recluta para desempeñar un papel en asociación indirecta con el citoesqueleto de actina. Sin embargo, el complejo cadherina-catenina también puede unirse directamente a la actina sin la ayuda de vinculina. Además, la fuerza de adhesión de la cadherina puede aumentar mediante la desfosforilación de la catenina p120 y la unión de la -catenina y la vinculina. ${\ Displaystyle \ alpha}$${\ Displaystyle \ beta}$${\ Displaystyle \ beta}$${\ Displaystyle \ alpha}$${\ Displaystyle \ alpha}$

Función

Desarrollo

Las cadherinas se comportan como receptores y como ligandos para otras moléculas. Durante el desarrollo, su comportamiento ayuda a posicionar correctamente las células: son responsables de la separación de las diferentes capas de tejido y de la migración celular. En las etapas muy tempranas del desarrollo, las E-cadherinas (cadherina epitelial) se expresan en mayor medida.  Muchas cadherinas se especifican para funciones específicas en la célula y se expresan diferencialmente en un embrión en desarrollo. Por ejemplo, durante la neurulación , cuando se forma una placa neural en un embrión, los tejidos que residen cerca de los pliegues neurales craneales tienen una expresión de N-cadherina disminuida. Por el contrario, la expresión de las N-cadherinas permanece sin cambios en otras regiones del tubo neural que se encuentra en el eje antero-posterior del vertebrado. Las N-cadherinas tienen diferentes funciones que mantienen la estructura celular, la adhesión célula-célula, las adhesiones internas. Participan en gran medida en mantener la capacidad del corazón estructurado debido al bombeo y la liberación de sangre. Debido a la contribución de las N-cadherinas que se adhieren fuertemente entre los cardiomiocitos , el corazón puede superar la fractura, la deformación y la fatiga que pueden resultar de la presión arterial. La N-cadherina participa en el desarrollo del corazón durante el embrión, especialmente en la clasificación del mesodermo precardíaco. Las N-cadherinas se expresan con fuerza en el mesodermo precardíaco, pero no intervienen en el linaje cardíaco. Un embrión con la mutación de N-cadherina todavía forma el tubo cardíaco primitivo; sin embargo, los ratones deficientes en N-cadherina tendrán dificultades para mantener el desarrollo de cardiomiocitos. Los miocitos de estos ratones terminarán con miocitos disociados que rodean la capa de células endocárdicas cuando no pueden preservar la adhesión celular debido a que el corazón comienza a bombear. Como resultado, el tracto de salida cardíaco se bloqueará causando inflamación cardíaca. La expresión de diferentes tipos de cadherinas en las células varía dependiendo de la diferenciación y especificación específicas de un organismo durante el desarrollo. Las cadherinas juegan un papel vital en la migración de las células a través de la transición epitelial-mesenquimal (EMT) , que requiere cadherinas para formar uniones adherentes con las células vecinas. En las células de la cresta neural, que son células transitorias que surgen en el organismo en desarrollo durante la gastrulación y funcionan en el patrón del plan corporal de los vertebrados, las cadherinas son necesarias para permitir la migración de células para formar tejidos u órganos. Además, las cadherinas que son responsables del evento EMT en el desarrollo temprano también han demostrado ser críticas en la reprogramación de células adultas específicas en un estado pluripotente, formando células madre pluripotentes inducidas (iPSC).

Después del desarrollo, las cadherinas desempeñan un papel en el mantenimiento de la estructura celular y tisular y en el movimiento celular. La regulación de la expresión de cadherina puede ocurrir a través de la metilación del promotor, entre otros mecanismos epigenéticos.

Metástasis tumoral

El complejo E-cadherina-catenina juega un papel clave en la adhesión celular; la pérdida de esta función se ha asociado con una mayor capacidad de invasión y metástasis de los tumores. La supresión de la expresión de E-cadherina se considera uno de los principales eventos moleculares responsables de la disfunción en la adhesión célula-célula, que puede conducir a la invasión local y, en última instancia, al desarrollo de tumores. Debido a que las E-cadherinas juegan un papel importante en la supresión de tumores, también se las conoce como "supresores de la invasión".

Correlación con el cáncer

Se ha descubierto que las cadherinas y otros factores adicionales están relacionados con la formación y el crecimiento de algunos cánceres y con la forma en que un tumor continúa creciendo. Las E-cadherinas, conocidas como cadherinas epiteliales, se encuentran en la superficie de una célula y pueden unirse con las del mismo tipo en otra para formar puentes. La pérdida de las moléculas de adhesión celular, cadherinas E, está causalmente implicada en la formación de tipos epiteliales de cánceres como los carcinomas. Los cambios en cualquier tipo de expresión de cadherina pueden no solo controlar la adhesión de las células tumorales, sino que también pueden afectar la transducción de señales, lo que hace que las células cancerosas crezcan de manera incontrolable.

En los cánceres de células epiteliales, la adhesión de célula a célula interrumpida podría conducir al desarrollo de crecimientos malignos secundarios; están distantes del sitio primario del cáncer y pueden resultar de anomalías en la expresión de E-cadherinas o sus cateninas asociadas . Las CAM , como las glicoproteínas de cadherina, que normalmente funcionan como pegamento y mantienen unidas a las células, actúan como mediadores importantes de las interacciones de célula a célula. E-cadherinas, en la superficie de todas las células epiteliales, están vinculadas al citoesqueleto de actina a través de interacciones con cateninas en el citoplasma. Por lo tanto, ancladas al citoesqueleto, las E-cadherinas en la superficie de una célula pueden unirse con las de otra para formar puentes. En los cánceres de células epiteliales, la adhesión celular interrumpida que podría conducir a metástasis puede resultar de anomalías en la expresión de E-cadherina o sus cateninas asociadas .

Correlación con endometrio y embriogénesis

Esta familia de glicoproteínas es responsable del mecanismo de adhesión intracelular dependiente del calcio. E-cadherinas son cruciales en la embriogénesis durante varios procesos, incluida la gastrulación, la neurulación y la organogénesis. Además, la supresión de E-cadherinas altera la adhesión intracelular. Los niveles de estas moléculas aumentan durante la fase lútea mientras que su expresión está regulada por la progesterona con calcitonina endometrial.

Tipos

Dominio de Cadherin (repetir)
Representación de cinta de una unidad repetida en el ectodominio extracelular de cadherina E del ratón ( PDB : 3Q2V )
Identificadores
Símbolo	Cadherin
Pfam	PF00028
InterPro	IPR002126
INTELIGENTE	California
PROSITE	PDOC00205
SCOP2	1nci / SCOPe / SUPFAM
Membranome	114
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura
Consulte Pfam CL0159 para conocer otras familias de Cadherin.

Se dice que hay más de 100 tipos diferentes de cadherinas que se encuentran en los vertebrados, que se pueden clasificar en cuatro grupos: clásicas, desmosomales, protocadherinas y no convencionales. Esta gran cantidad de diversidades se logra al tener múltiples genes que codifican cadherina combinados con mecanismos alternativos de empalme de ARN. Los invertebrados contienen menos de 20 tipos de cadherinas.

Clásico

Los diferentes miembros de la familia de las cadherinas se encuentran en diferentes lugares.

• CDH1 - E-cadherina (epitelial): E-cadherinas se encuentran en el tejido epitelial; no confundir con la proteína activadora de APC / C CDH1 .
• CDH2 - N-cadherina (neural): las N-cadherinas se encuentran en las neuronas
• CDH12 - cadherina 12, tipo 2 (N-cadherina 2)
• CDH3 - P-cadherina (placentaria): las P-cadherinas se encuentran en la placenta.

Desmosomal

• Desmogleína ( DSG1 , DSG2 , DSG3 , DSG4 )
• Desmocollin ( DSC1 , DSC2 , DSC3 )

Protocadherinas

Las protocadherinas son el subgrupo de mamíferos más grande de la superfamilia de cadherinas de proteínas de adhesión celular homofílica.

No convencional / desagrupado

Ver también

• Masatoshi Takeichi
• Catenin
• Lista de antígenos diana en el pénfigo

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos

• Proteopedia Cadherin : vea la estructura de cadherin en 3D interactivo
• Dominio Cadherin en PROSITE
• La familia cadherin
• El recurso Cadherin
• InterPro :  IPR002126
• [1]