Molécula de adhesión celular - Cell adhesion molecule
Las moléculas de adhesión celular ( CAM ) son un subconjunto de proteínas de la superficie celular que participan en la unión de las células con otras células o con la matriz extracelular (MEC), en un proceso llamado adhesión celular. En esencia, las CAM ayudan a que las células se adhieran entre sí y a su entorno. Las CAM son componentes cruciales para mantener la estructura y función de los tejidos. En animales completamente desarrollados, estas moléculas juegan un papel integral en la generación de fuerza y movimiento y, en consecuencia, aseguran que los órganos puedan ejecutar sus funciones normalmente. Además de servir como "pegamento molecular", las CAM juegan un papel importante en los mecanismos celulares de crecimiento, inhibición por contacto y apoptosis. La expresión aberrante de CAM puede resultar en una amplia gama de patologías, que van desde congelación hasta cáncer.
Estructura
Las CAM son típicamente receptores transmembrana de un solo paso y se componen de tres dominios conservados: un dominio intracelular que interactúa con el citoesqueleto , un dominio transmembrana y un dominio extracelular. Estas proteínas pueden interactuar de varias formas diferentes. El primer método es a través de la unión homofílica , donde las CAM se unen con las mismas CAM. También son capaces de unión heterofílica , lo que significa que una CAM en una célula se unirá con diferentes CAM en otra célula.
Familias de CAM
Hay cuatro superfamilias o grupos principales de CAM: la superfamilia de moléculas de adhesión celular de inmunoglobulina ( IgCAM ), cadherinas , integrinas y la superfamilia de proteínas de dominios similares a lectina de tipo C ( CTLD ). Los proteoglicanos también se consideran una clase de CAM.
Un sistema de clasificación implica la distinción entre CAM independientes de calcio y CAM dependientes de calcio. Las integrinas y las CAM de la superfamilia de Ig no dependen del Ca 2+, mientras que las cadherinas y las selectinas dependen del Ca 2+ . Además, las integrinas participan en interacciones célula-matriz, mientras que otras familias de CAM participan en interacciones célula-célula.
Independiente del calcio
CAM de IgSF
Las CAM de la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF CAM) se consideran la superfamilia más diversa de CAM. Esta familia se caracteriza por sus dominios extracelulares que contienen dominios similares a Ig. A continuación, los dominios de Ig son seguidos por repeticiones del dominio de fibronectina tipo III y las IgSF se anclan a la membrana mediante un resto de GPI. Esta familia está involucrada en la unión tanto homofílica como heterofílica y tiene la capacidad de unirse a integrinas o diferentes CAM de IgSF.
Dependiente del calcio
Integrinas
Las integrinas , una de las principales clases de receptores dentro de la ECM, media las interacciones célula-ECM con colágeno , fibrinógeno , fibronectina y vitronectina . Las integrinas proporcionan vínculos esenciales entre el entorno extracelular y las vías de señalización intracelular, que pueden desempeñar funciones en los comportamientos celulares como la apoptosis , la diferenciación , la supervivencia y la transcripción .
Las integrinas son heterodiméricas , ya que consisten en una subunidad alfa y beta. Actualmente hay 18 subunidades alfa y 8 subunidades beta, que se combinan para formar 24 combinaciones de integrinas diferentes. Dentro de cada una de las subunidades alfa y beta hay un gran dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático corto. El dominio extracelular es donde el ligando se une mediante el uso de cationes divalentes . Las integrinas contienen múltiples sitios de unión de cationes divalentes en el dominio extracelular). Los sitios de unión del catión de integrina pueden estar ocupados por iones Ca2 + o Mn2 +. Los cationes son necesarios pero no suficientes para que las integrinas se conviertan de la conformación doblada inactiva en la conformación extendida activa. Se requiere tanto la presencia de cationes unidos a los sitios de unión de múltiples cationes, junto con la asociación física directa con ligandos de ECM para que las integrinas alcancen la estructura extendida y la activación concomitante. Por tanto, el aumento de iones de Ca2 + extracelulares puede servir para cebar el heterodímero de integrina. Se ha demostrado que la liberación de Ca2 + intracelular es importante para la activación de la integrina de adentro hacia afuera. Sin embargo, la unión extracelular de Ca2 + puede ejercer diferentes efectos según el tipo de integrina y la concentración de cationes. Las integrinas regulan su actividad dentro del cuerpo cambiando la conformación. La mayoría existen en reposo en un estado de baja afinidad , que se puede alterar a alta afinidad a través de un agonista externo que provoca un cambio conformacional dentro de la integrina, aumentando su afinidad.
Un ejemplo de esto es la agregación de plaquetas ; Los agonistas como la trombina o el colágeno desencadenan la integrina en su estado de alta afinidad, lo que provoca un aumento de la unión del fibrinógeno , lo que provoca la agregación plaquetaria.
Cadherins
Las cadherinas son Ca homofílico2+
dependientes de las glicoproteínas . Las cadherinas clásicas ( E- , N- y P- ) se concentran en las uniones celulares intermedias , que se unen a la red de filamentos de actina a través de proteínas de enlace específicas llamadas cateninas .
Las cadherinas son notables en el desarrollo embrionario. Por ejemplo, las cadherinas son cruciales en la gastrulación para la formación del mesodermo , endodermo y ectodermo . Las cadherinas también contribuyen significativamente al desarrollo del sistema nervioso. La distinta localización temporal y espacial de las cadherinas implica a estas moléculas como actores principales en el proceso de estabilización sináptica . Cada cadherina exhibe un patrón único de distribución tisular que está cuidadosamente controlado por el calcio. La diversa familia de cadherinas incluye epiteliales (E-cadherinas), placentarias (P-cadherinas), neurales (N-cadherinas), retinianas ( R-cadherinas ), cerebrales (B-cadherinas y T-cadherinas) y músculo (M- cadherinas). Muchos tipos de células expresan combinaciones de tipos de cadherina.
El dominio extracelular tiene repeticiones principales llamadas dominios de cadherina extracelular (ECD). Secuencias involucradas en Ca2+
la unión entre los ECD es necesaria para la adhesión celular . El dominio citoplasmático tiene regiones específicas donde se unen las proteínas de catenina.
Selecciones
Las selectinas son una familia de CAM heterófilas que dependen de carbohidratos fucosilados , por ejemplo, mucinas para unirse. Los tres miembros de la familia son E-selectina ( endotelial ), L-selectina ( leucocitos ) y P-selectina ( plaquetas ). El ligando mejor caracterizado para las tres selectinas es el ligando 1 de glicoproteína de P-selectina ( PSGL-1 ), que es una glicoproteína de tipo mucina expresada en todos los glóbulos blancos. Las selectinas han sido implicadas en varios roles, pero son especialmente importantes en el sistema inmunológico al ayudar a la localización y tráfico de glóbulos blancos.
Función biológica de las CAM
La variedad de CAM conduce a una funcionalidad diversa de estas proteínas en el entorno biológico. Uno de los CAMS que son particularmente importantes en el direccionamiento de linfocitos es addressin . La localización de linfocitos es un proceso clave que ocurre en un sistema inmunológico fuerte. Controla el proceso de circulación de los linfocitos que se adhieren a determinadas regiones y órganos del cuerpo. El proceso está altamente regulado por moléculas de adhesión celular, en particular, la direccion también conocida como MADCAM1. Este antígeno es conocido por su papel en la adhesión específica de tejido de linfocitos a vénulas de endotelio alto. A través de estas interacciones, juegan un papel crucial en la orquestación de los linfocitos circulantes.
La función de la CAM en la metástasis, la inflamación y la trombosis del cáncer la convierte en una diana terapéutica viable que se está considerando actualmente. Por ejemplo, bloquean la capacidad de las células cancerosas metastásicas para extravasar y albergar sitios secundarios. Esto se ha demostrado con éxito en el melanoma metastásico que afina los pulmones. En ratones, cuando se usaron anticuerpos dirigidos contra CAM en el endotelio pulmonar como tratamiento, hubo una reducción significativa en el número de sitios metastásicos.