Catenina - Catenin
Cateninas son una familia de proteínas que se encuentran en complejos con cadherina adhesión celular moléculas de animales células . Las dos primeras cateninas que se identificaron se conocieron como α-catenina y β-catenina. La α-catenina puede unirse a la β-catenina y también puede unirse a la actina filamentosa (F-actina). La β-catenina se une directamente a la cola citoplásmica de las cadherinas clásicas. Se han identificado cateninas adicionales como γ-catenina y δ-catenina. El nombre "catenina" se seleccionó originalmente ('catena' significa 'cadena' en latín ) porque se sospechaba que las cateninas podrían unir cadherinas al citoesqueleto.
Tipos
Todos excepto la α-catenina contienen repeticiones de armadillo . Presentan un alto grado de dinámica de proteínas , solas o en complejo.
Función
Varios tipos de cateninas trabajan con N-cadherinas para desempeñar un papel importante en el aprendizaje y la memoria ( para obtener el artículo completo, consulte el complejo de cadherina-catenina en el aprendizaje y la memoria ).
Los complejos de adhesión célula-célula son necesarios para que los epitelios simples en organismos superiores mantengan la estructura, función y polaridad . Estos complejos, que ayudan a regular el crecimiento celular además de crear y mantener capas epiteliales, se conocen como uniones adherentes y típicamente incluyen al menos cadherina, β-catenina y α-catenina. Las cateninas juegan un papel en la organización celular y la polaridad mucho antes del desarrollo e incorporación de las vías de señalización Wnt y las cadherinas.
La función mecánica principal de las cateninas es conectar cadherinas a filamentos de actina , como las uniones de adhesión de las células epiteliales. La mayoría de los estudios que investigan las acciones de la catenina se han centrado en la α-catenina y la β-catenina. La β-catenina es particularmente interesante ya que desempeña un papel doble en la célula. En primer lugar, al unirse a los dominios de la cola citoplásmica intracelular del receptor de cadherina , puede actuar como un componente integral de un complejo proteico en las uniones adherentes que ayuda a las células a mantener las capas epiteliales. La β-catenina actúa anclando el citoesqueleto de actina a las uniones y posiblemente puede ayudar en la señalización de inhibición por contacto dentro de la célula. Por ejemplo, cuando una capa epitelial está completa y las uniones adherentes indican que la célula está rodeada, la β-catenina puede desempeñar un papel en decirle a la célula que deje de proliferar, ya que no hay espacio para más células en el área. En segundo lugar, la β-catenina participa en la vía de señalización de Wnt como un objetivo aguas abajo. Si bien la vía es muy detallada y no se comprende por completo, en general, cuando Wnt no está presente, GSK-3B (un miembro de la vía) es capaz de fosforilar la β-catenina como resultado de la formación de un complejo que incluye β-catenina, AXIN1 , AXIN2 , APC (un producto génico supresor de tumores), CSNK1A1 y GSK3B . Después de la fosforilación de los residuos N-terminales Ser y Thr de β-catenina, BTRC promueve su ubiquitinación , lo que hace que sea degradado por el complejo TrCP / SKP. Por otro lado, cuando Wnt está presente, GSK-3B se desplaza del complejo mencionado anteriormente, lo que hace que la β-catenina no se fosforile y, por lo tanto, no se ubiquitine. Como resultado, sus niveles en la célula se estabilizan a medida que se acumula en el citoplasma. Eventualmente, algo de esta β-catenina acumulada se moverá hacia el núcleo con la ayuda de Rac1. En este punto, la β-catenina se convierte en un coactivador de TCF y LEF para activar los genes Wnt desplazando a los represores de la transcripción de Groucho y HDAC. Estos productos génicos son importantes para determinar el destino celular durante el desarrollo normal y para mantener la homeostasis, o pueden conducir a un crecimiento desregulado en trastornos como el cáncer al responder a mutaciones en β-catenina, APC o Axin, cada una de las cuales puede conducir a esto. estabilización del nivel de β-catenina desregulada en las células.
Si bien se presta menos atención a la α-catenina en los estudios que involucran la adhesión celular, no obstante, es un actor importante en la organización, función y crecimiento celular. La α-catenina participa en la formación y estabilización de las uniones adherentes uniéndose a los complejos de β-catenina-cadherina en la célula. Los mecanismos exactos por los que la α-catenina actúa en las uniones adherentes aún no están claros; sin embargo, es probable que la α-catenina actúe junto con la vinculina para unirse a la actina y ayudar a estabilizar las uniones.
Interacción con cadherinas
Las células de carcinoma embrionario F9 son similares a las células P19 mostradas en la Figura 1 y normalmente tienen adhesión de célula a célula mediada por E-cadherina con β-catenina unida al dominio citoplasmático de E-cadherina. Las células F9 fueron modificadas genéticamente para carecer de β-catenina, lo que resultó en una mayor asociación de placoglobina con E-cadherina. En las células F9 que carecen de β-catenina y placoglobina, se acumuló muy poca E-cadherina y α-catenina en la superficie celular. Los ratones que carecen de β-catenina tienen embriones defectuosos. Los ratones diseñados para tener específicamente células del endotelio vascular deficientes en β-catenina mostraron una adhesión interrumpida entre las células del endotelio vascular. Los ratones que carecen de placoglobina tienen defectos de adhesión celular en muchos tejidos, aunque la β-catenina sustituye a la placoglobina en muchas uniones celulares. Los queratinocitos diseñados para no expresar alfa-catenina han interrumpido la adhesión celular y activado NF-κB . Una línea de células tumorales con δ-catenina defectuosa, bajos niveles de E-cadherina y mala adhesión de célula a célula podría restaurarse a una morfología epitelial normal y niveles aumentados de E-cadherina mediante la expresión de niveles normales de δ-catenina funcional.
Significación clínica
Como se mencionó anteriormente, las mismas propiedades de la catenina que le otorgan un papel importante en la determinación del destino celular normal, la homeostasis y el crecimiento, también la hacen susceptible a alteraciones que pueden conducir a un comportamiento y crecimiento celular anormal. Cualquier cambio en la organización y adhesión del citoesqueleto puede conducir a una señalización alterada, migración y una pérdida de inhibición por contacto que puede promover el desarrollo del cáncer y la formación de tumores. En particular, se ha identificado que las cateninas son actores principales en el crecimiento aberrante de la capa de células epiteliales asociado con varios tipos de cáncer. Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas pueden conducir a la inactivación de las adherencias de las células de cadherina y la eliminación de la inhibición por contacto, lo que permite que las células proliferen y migren, promoviendo así la tumorigénesis y el desarrollo del cáncer. Se sabe que las cateninas están asociadas con el cáncer colorrectal y de ovario , y se han identificado en pilomatrixoma , meduloblastoma , adenomas pleomórficos y mesotelioma maligno .
Aunque se sabe menos sobre el mecanismo exacto de la α-catenina, su presencia en el cáncer se siente ampliamente. A través de la interacción de la β-catenina y la α-catenina, la actina y la E-cadherina están unidas, proporcionando a la célula un medio de adhesión celular estable. Sin embargo, la disminución de esta capacidad de adhesión de la célula se ha relacionado con la metástasis y la progresión del tumor. En las células normales, la α-catenina puede actuar como supresor de tumores y puede ayudar a prevenir los defectos de adhesión asociados con el cáncer. Por otro lado, la falta de α-catenina puede promover una transcripción aberrante, lo que puede provocar cáncer. Como resultado, se puede concluir que los cánceres se asocian con mayor frecuencia con niveles reducidos de α-catenina.
Es probable que la β-catenina también desempeñe un papel importante en diversas formas de desarrollo del cáncer. Sin embargo, a diferencia de la α-catenina, los niveles elevados de β-catenina pueden estar asociados con carcinogénesis. En particular, las interacciones anormales entre las células epiteliales y la matriz extracelular están asociadas con la sobreexpresión de estas β-cateninas y su relación con las cadherinas en algunos cánceres. La estimulación de la vía Wnt / β-catenina y su papel en la promoción de metástasis y formaciones de tumores malignos también se ha relacionado con los cánceres.
El papel de la catenina en la transición epitelio-mesenquimatosa (o EMT) también ha recibido mucha atención recientemente por sus contribuciones al desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que HIF-1α puede inducir la vía EMT, así como la vía de señalización Wnt / β-catenina , aumentando así el potencial invasivo de las células LNCaP (células de cáncer de próstata humano). Como resultado, es posible que la EMT asociada con HIF-1α regulada al alza esté controlada por señales de esta vía Wnt / β-catenina. Las interacciones de catenina y EMT también pueden desempeñar un papel en el carcinoma hepatocelular. El tratamiento con VEGF-B de células de carcinoma de hepatoma puede hacer que la α-catenina se mueva desde su ubicación normal en la membrana hacia el núcleo y que la expresión de E-cadherina disminuya, promoviendo así la EMT y la invasividad tumoral.
Hay otros factores fisiológicos que están asociados con el desarrollo del cáncer a través de sus interacciones con las cateninas. Por ejemplo, los niveles más altos de colágeno XXIII se han asociado con niveles más altos de cateninas en las células. Estos niveles elevados de colágeno ayudaron a facilitar las adherencias y el crecimiento celular independiente del anclaje y proporcionaron evidencia del papel del colágeno XXIII en la mediación de la metástasis . En otro ejemplo, se ha identificado que la señalización de Wnt / β-catenina activa los microARN-181 en el carcinoma hepatocelular que desempeñan un papel en su tumorigénesis.
Estudios clínicos recientes
Recientemente, ha habido una serie de estudios en el laboratorio y en la clínica que investigan nuevas posibles terapias para los cánceres asociados con la catenina. Los antagonistas de la integrina y la inmunoquimioterapia con 5-fluorouracilo más polisacárido-K han mostrado resultados prometedores. El polisacárido K puede promover la apoptosis inhibiendo la activación de NF-κB , que normalmente está regulada al alza, e inhibiendo la apoptosis, cuando los niveles de β-catenina aumentan en el cáncer. Por tanto, el polisacárido K para inhibir la activación de NF-κB puede utilizarse para tratar pacientes con niveles elevados de β-catenina.
A corto plazo, la combinación de las técnicas de tratamiento actuales con terapias dirigidas a elementos del cáncer asociados a la catenina podría ser más eficaz en el tratamiento de la enfermedad. Al interrumpir las vías de señalización de Wnt / β-catenina, la radioterapia neoadyuvante a corto plazo (STNR) puede ayudar a prevenir la recurrencia clínica de la enfermedad después de la cirugía, pero se necesita mucho más trabajo antes de poder determinar un tratamiento adecuado basado en este concepto.
Los estudios de laboratorio también han implicado posibles dianas terapéuticas para futuros estudios clínicos. Los mediadores de VEGFR-1 y EMT pueden ser objetivos ideales para prevenir el desarrollo del cáncer y la metástasis. Se ha demostrado que el 5-aminosalicilato (ASA) reduce la β-catenina y su localización en el núcleo en células de cáncer de colon aisladas de y en pacientes. Como resultado, puede ser útil como agente quimiopreventivo para el cáncer colorrectal. Además, se ha demostrado que las acilhidrazonas inhiben la característica de señalización de Wnt de muchos cánceres al desestabilizar la β-catenina, interrumpiendo así la señalización de Wnt y previniendo el crecimiento celular aberrante asociado con el cáncer. Por otro lado, algunos conceptos de tratamiento implican regular al alza el sistema de adhesión E-cadherina / catenina para evitar interrupciones en las adhesiones y la inhibición del contacto para promover la metástasis del cáncer. Una forma posible de lograr esto, que ha tenido éxito en modelos de ratón, es utilizar inhibidores de la activación de Ras para mejorar la funcionalidad de estos sistemas de adhesión. Otros reguladores de catenina, cadherina o del ciclo celular también pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres.
Si bien los estudios recientes en el laboratorio y en la clínica han brindado resultados prometedores para el tratamiento de varios cánceres asociados con la catenina, la vía Wnt / β-catenina puede dificultar la búsqueda de una única diana terapéutica correcta, ya que se ha demostrado que la vía provoca una variedad de diferentes tipos de cáncer. acciones y funciones, algunas de las cuales posiblemente incluso resulten ser anti-oncogénicas.
Cateninas y cáncer
Resumen:
- Cánceres asociados: cáncer colorrectal y de ovario ; pilomatrixoma ; meduloblastoma ; adenomas pleomórficos ; mesotelioma maligno ; glioblastomas .
- Las mutaciones en los genes de la catenina pueden causar una pérdida de inhibición por contacto que puede promover el desarrollo del cáncer y la formación de tumores.
- Mutaciones asociadas con el crecimiento aberrante de la capa de células epiteliales debido a la falta de adherencias e inhibición por contacto
- Niveles regulados a la baja de α-catenina
- Niveles regulados al alza de β-catenina
- Estimulación de la vía Wnt / β-catenina
- La alteración de la catenina (y la regulación al alza de la vía Wnt / β-catenina) puede ayudar a estimular la transición epitelio-mesenquimal (o EMT)
- Las mutaciones o la regulación aberrante de las cateninas también pueden asociarse con otros factores que promueven la metástasis y la tumorigénesis.
- Los tratamientos se centran en corregir los niveles aberrantes de catenina o regular las vías de catenina que están asociadas con el desarrollo y la progresión del cáncer.
Referencias
enlaces externos
- Cateninas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .