HMGA2 - HMGA2
El grupo de alta movilidad AT-hook 2 , también conocido como HMGA2 , es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen HMGA2 .
Función
Este gen codifica una proteína que pertenece a la familia de proteínas del grupo de alta movilidad cromosómica no histona (HMG). Las proteínas HMG funcionan como factores arquitectónicos y son componentes esenciales del realceosoma . Esta proteína contiene dominios de unión al ADN estructural y puede actuar como factor regulador de la transcripción. La identificación de la deleción, amplificación y reordenamiento de este gen que se asocia con lipomas sugiere un papel en la adipogénesis y la diferenciación mesenquimatosa . Un estudio de eliminación genética de la contraparte del ratón demostró que este gen está involucrado en la obesidad inducida por la dieta . Se han caracterizado variantes de corte y empalme transcripcionales alternativas, que codifican diferentes isoformas.
La expresión de HMGA2 en tejidos adultos se asocia comúnmente con la formación de tumores malignos y benignos, así como con ciertas mutaciones características que promueven el cáncer. Las proteínas homólogas con secuencias altamente conservadas se encuentran en otras especies de mamíferos, incluidos los ratones de laboratorio ( Mus musculus ).
HMGA2 contiene tres dominios básicos de unión al ADN ( ganchos AT ) que hacen que la proteína se una a regiones ricas en adenina - timina (AT) del ADN nuclear. HMGA2 no promueve ni inhibe directamente la transcripción de ningún gen, pero altera la estructura del ADN y promueve el ensamblaje de complejos de proteínas que regulan la transcripción de genes. Con pocas excepciones, HMGA2 se expresa en humanos solo durante el desarrollo temprano y se reduce a niveles de transcripción indetectables o casi indetectables en tejidos adultos. El microARN let-7 es en gran parte responsable de esta regulación dependiente del tiempo de HMGA2. La función aparente de HMGA2 en la proliferación y diferenciación de células durante el desarrollo es apoyada por la observación de que los ratones con genes HMGA2 mutantes son inusualmente pequeña (el enano o mini-ratón fenotipo), y estudios de asociación del genoma enlazan HMGA2 -asociado SNPs a la variación en altura humana.
Regulación por let-7
Let-7 inhibe la producción de proteínas específicas mediante la unión complementaria a sus transcripciones de ARNm . El transcrito de ARNm maduro de HMGA2 contiene siete regiones complementarias o casi complementarias a let-7 en su región no traducida 3 '(UTR). La expresión de Let-7 es muy baja durante el desarrollo humano temprano, lo que coincide con la mayor transcripción de HMGA2. La caída dependiente del tiempo en la expresión de HMGA2 es causada por un aumento en la expresión de let-7.
Significación clínica
Relación con el cáncer
La expresión aumentada de HMGA2 se encuentra en una variedad de cánceres humanos, pero se desconoce el mecanismo preciso por el cual HMGA2 contribuye a la formación del cáncer. Las mismas mutaciones que conducen a adenomas hipofisarios en ratones se pueden encontrar en cánceres similares en humanos. Su presencia se asocia con un mal pronóstico para el paciente, pero también con la sensibilización de las células cancerosas a ciertas formas de terapia del cáncer. Para ser específicos, los cánceres con niveles altos de HMGA2 muestran una respuesta anormalmente fuerte a las roturas de doble hebra en el ADN causadas por la radioterapia y algunas formas de quimioterapia . La adición artificial de HMGA2 a algunas formas de cáncer que no responden al daño del ADN hace que respondan al tratamiento, aunque tampoco se comprende el mecanismo por el cual ocurre este fenómeno. Sin embargo, la expresión de HMGA2 también se asocia con un aumento de las tasas de metástasis en el cáncer de mama y tanto la metástasis como la recurrencia del carcinoma de células escamosas . Estas propiedades son las responsables del mal pronóstico de los pacientes. Al igual que con los efectos de HMGA2 sobre la respuesta a la radiación y la quimioterapia, se desconoce el mecanismo por el cual HMGA2 ejerce estos efectos.
Un hallazgo muy común en los cánceres de HMGA2 alto es la expresión insuficiente de let-7. Esto no es inesperado, dado el papel natural de let-7 en la regulación de HMGA2. Sin embargo, muchos cánceres se encuentran con niveles normales de let-7 que también son altos en HMGA2. Muchos de estos cánceres expresan la proteína HMGA2 normal, pero el transcrito de ARNm maduro está truncado y falta una porción de la 3'UTR que contiene las regiones complementarias de let-7 críticas. Sin estos, let-7 es incapaz de unirse al ARNm de HMGA2 y, por lo tanto, es incapaz de reprimirlo. Los ARNm truncados pueden surgir de una translocación cromosómica que da como resultado la pérdida de una porción del gen HMGA2.
ERCC1
La HMGA2 sobreexpresada puede desempeñar un papel en la represión frecuente de ERCC1 en cánceres. El miARN let-7a normalmente reprime el gen HMGA2 y, en los tejidos adultos normales, casi no hay presente proteína HMGA2. (Véase también Precursor de microARN de Let-7 .) La reducción o ausencia de miARN de let-7a permite una alta expresión de la proteína HMGA2. Como muestran Borrmann et al., HMGA2 se dirige y modifica la arquitectura de la cromatina en el gen ERCC1, reduciendo su expresión. Estos autores señalaron que la represión de ERCC1 (por HGMA2) puede reducir la reparación del ADN, lo que conduce a una mayor inestabilidad del genoma .
La expresión de la proteína ERCC1 está reducida o ausente en el 84% al 100% de los cánceres colorrectales humanos . La expresión de la proteína ERCC1 también se redujo en un modelo de ratón de cáncer de colon relacionado con la dieta. Sin embargo, como se indica en el artículo de ERCC1 , otros dos mecanismos epigenéticos de represión de ERCC1 también pueden tener un papel en la reducción de la expresión de ERCC1 ( metilación del ADN promotor y represión de microARN ).
Inmunoprecipitación de cromatina
El análisis de todo el genoma de los genes diana de HMGA2 se realizó mediante inmunoprecipitación de cromatina en una línea celular gástrica con HMGA2 sobreexpresada, y se identificaron 1.366 genes como posibles dianas. Las vías que identificaron como asociado con la progresión de neoplasia maligna fueron la unión adherente vía, MAPK vía de señalización, vía de señalización de Wnt , p53 vía de señalización, VEGF vía de señalización, vía de señalización de Notch , y TGF vía de señalización beta .
Reparación de ADN de unión de extremos no homólogos
La sobreexpresión de HMGA2 retrasó la liberación de ADN-PKcs (necesario para la reparación del ADN de unión de extremos no homólogos ) de los sitios de rotura de doble cadena. La sobreexpresión de HMGA2 solo fue suficiente para inducir aberraciones cromosómicas, un sello distintivo de la deficiencia en la reparación del ADN mediada por NHEJ. Estas propiedades implican a HMGA2 en la promoción de la inestabilidad del genoma y la tumorigénesis. mostró que
Vía de reparación de la escisión de la base
La proteína HGMA2 puede escindir el ADN que contiene sitios apurínicos / apirimidínicos (AP) (es una AP liasa). Además, esta proteína también posee la actividad relacionada 5'-desoxirribosil fosfato (dRP) liasa. Se ha demostrado una interacción entre la AP endonucleasa 1 humana y HMGA2 en células cancerosas, lo que indica que HMGA2 puede incorporarse en la maquinaria de reparación por escisión de bases celulares (BER). El aumento de la expresión de HMGA2 aumentó la BER y permitió que las células con un aumento de HMGA2 fueran resistentes a la hidroxiurea , un agente quimioterapéutico para tumores sólidos.
Interacciones
Se ha demostrado que HMGA2 interactúa con PIAS3 y NFKB1 .
El transporte de HMGA2 al núcleo está mediado por una interacción entre su segundo gancho AT y la importina-α2 .
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- HMGA2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ellensburg, de 13 años, se enfrenta a la vida a 7 pies y 3 pulgadas de altura: [1]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .