Gen de fusión - Fusion gene
Un gen de fusión es un gen híbrido formado a partir de dos genes previamente independientes. Puede ocurrir como resultado de una translocación , deleción intersticial o inversión cromosómica . Se ha descubierto que los genes de fusión prevalecen en todos los tipos principales de neoplasias humanas . La identificación de estos genes de fusión juega un papel destacado como marcador de diagnóstico y pronóstico.
Historia
El primer gen de fusión se describió en células cancerosas a principios de la década de 1980. El hallazgo se basó en el descubrimiento en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford en Filadelfia de un pequeño cromosoma marcador anormal en pacientes con leucemia mieloide crónica , la primera anomalía cromosómica constante detectada en una neoplasia maligna humana, posteriormente denominada cromosoma Filadelfia . En 1973, Janet Rowley en Chicago mostró que el cromosoma Filadelfia se había originado a través de una translocación entre los cromosomas 9 y 22 , y no a través de una simple deleción del cromosoma 22 como se pensaba anteriormente. Varios investigadores a principios de la década de 1980 demostraron que la translocación del cromosoma Filadelfia condujo a la formación de un nuevo gen de fusión BCR / ABL1, compuesto por la parte 3 'del gen ABL1 en el punto de ruptura del cromosoma 9 y la parte 5' de un gen llamado BCR en el punto de ruptura en el cromosoma 22. En 1985 se estableció claramente que el gen de fusión en el cromosoma 22 producía una proteína BCR / ABL1 quimérica anormal con la capacidad de inducir leucemia mieloide crónica.
Oncogenes
Se sabe desde hace 30 años que la fusión de genes correspondiente juega un papel importante en la tumorgénesis. Los genes de fusión pueden contribuir a la formación de tumores porque los genes de fusión pueden producir una proteína anormal mucho más activa que los genes que no son de fusión. A menudo, los genes de fusión son oncogenes que causan cáncer ; Estos incluyen BCR-ABL , TEL-AML1 ( ALL con t (12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML con t (8; 21)) y TMPRSS2 - ERG con una deleción intersticial en el cromosoma 21 , que a menudo ocurre en Cancer de prostata. En el caso de TMPRSS2-ERG, al interrumpir la señalización del receptor de andrógenos (AR) e inhibir la expresión de AR mediante el factor de transcripción oncogénico ETS, el producto de fusión regula el cáncer de próstata. La mayoría de los genes de fusión se encuentran en cánceres hematológicos , sarcomas y cáncer de próstata . BCAM-AKT2 es un gen de fusión que es específico y exclusivo del cáncer de ovario seroso de alto grado .
Los genes de fusión oncogénicos pueden conducir a un producto génico con una función nueva o diferente a la de los dos socios de fusión. Alternativamente, un protooncogén se fusiona con un promotor fuerte y, por lo tanto, la función oncogénica se establece para que funcione mediante una regulación positiva causada por el promotor fuerte del socio de fusión aguas arriba. Este último es común en los linfomas , donde los oncogenes se yuxtaponen a los promotores de los genes de inmunoglobulina . Las transcripciones de fusión oncogénicas también pueden ser causadas por eventos trans-splicing o read-through .
Dado que las translocaciones cromosómicas desempeñan un papel tan importante en la neoplasia, se ha creado una base de datos especializada de aberraciones cromosómicas y fusiones de genes en el cáncer. Esta base de datos se llama Base de datos Mitelman de aberraciones cromosómicas y fusiones genéticas en cáncer.
Diagnósticos
La presencia de ciertas aberraciones cromosómicas y sus genes de fusión resultantes se usa comúnmente en el diagnóstico del cáncer para establecer un diagnóstico preciso. El análisis de bandas cromosómicas , la hibridación fluorescente in situ (FISH) y la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) son métodos habituales empleados en los laboratorios de diagnóstico. Todos estos métodos tienen sus deficiencias distintivas debido a la naturaleza muy compleja de los genomas del cáncer . Los desarrollos recientes, como la secuenciación de alto rendimiento y los microarrays de ADN personalizados , prometen la introducción de métodos más eficientes.
Evolución
La fusión de genes juega un papel clave en la evolución de la arquitectura genética. Podemos observar su efecto si la fusión de genes ocurre en secuencias codificantes. La duplicación, la divergencia de secuencias y la recombinación son los principales contribuyentes que intervienen en la evolución genética. Estos eventos probablemente pueden producir nuevos genes a partir de partes ya existentes. Cuando la fusión de genes ocurre en una región de secuencia no codificante, puede conducir a una mala regulación de la expresión de un gen que ahora está bajo el control de la secuencia reguladora en cis de otro gen. Si ocurre en secuencias codificantes, la fusión de genes causa el ensamblaje de un nuevo gen, entonces permite la aparición de nuevas funciones al agregar módulos de péptidos en una proteína de múltiples dominios. Los métodos de detección para inventariar los eventos de fusión de genes a gran escala biológica pueden proporcionar información sobre la arquitectura multimodular de las proteínas.
Biosíntesis de purinas
Las purinas adenina y guanina son dos de las cuatro bases de codificación de información del código genético universal . La biosíntesis de estas purinas ocurre por vías similares, pero no idénticas, en diferentes especies de los tres dominios de la vida, Archaea , Bacteria y Eucariotas . Una característica distintiva principal de las rutas biosintéticas de purina en bacterias es la prevalencia de fusiones de genes en las que dos o más enzimas biosintéticas de purina están codificadas por un solo gen. Dichas fusiones de genes se producen casi exclusivamente entre genes que codifican enzimas que realizan pasos secuenciales en la ruta biosintética. Las especies eucariotas generalmente exhiben las fusiones de genes más comunes observadas en las bacterias, pero además tienen nuevas fusiones que potencialmente aumentan el flujo metabólico.
Detección
En los últimos años, la tecnología de secuenciación de próxima generación ya está disponible para detectar eventos de fusión de genes nuevos y conocidos a gran escala del genoma. Sin embargo, la condición previa para la detección a gran escala es una secuenciación de extremos emparejados del transcriptoma de la célula . La dirección de la detección de genes de fusión es principalmente hacia el análisis y visualización de datos. Algunos investigadores ya desarrollaron una nueva herramienta llamada Transcriptome Viewer (TViewer) para visualizar directamente las fusiones de genes detectadas a nivel de transcripción.
Aplicaciones de investigación
Los biólogos también pueden crear deliberadamente genes de fusión con fines de investigación. La fusión de genes informadores con los elementos reguladores de genes de interés permite a las investigaciones estudiar la expresión génica. Las fusiones de genes informadores se pueden usar para medir los niveles de actividad de los reguladores de genes, identificar los sitios reguladores de los genes (incluidas las señales requeridas), identificar varios genes que están regulados en respuesta al mismo estímulo y controlar artificialmente la expresión de genes deseados en particular. células. Por ejemplo, al crear un gen de fusión de una proteína de interés y una proteína verde fluorescente , la proteína de interés puede observarse en células o tejidos usando microscopía de fluorescencia . La proteína que se sintetiza cuando se expresa un gen de fusión se denomina proteína de fusión .
Ver también
Referencias
enlaces externos
- ChiTaRS 5.0 : La base de datos mejorada de Ttanscripts quiméricos y datos de secuencia de ARN.
- ChiPPI : Interacción servidor-proteína-proteína de proteínas quiméricas.
- ChimerDB 2.0 : actualización de una base de conocimientos sobre genes de fusión.
- dbCRID : una base de datos nueva y completa de eventos de RC humanos y enfermedades asociadas (tanto tumorales como no tumorales) con documentación detallada de los eventos de RC.
- Base de datos Mitelman : una base de datos relaciona las aberraciones cromosómicas con las características del tumor, basándose en casos individuales o asociaciones.