Fusión del gen ETV6-NTRK3 - ETV6-NTRK3 gene fusion
La fusión del gen ETV6-NTRK3 es la translocación de material genético entre el gen ETV6 ubicado en el brazo corto (designado p) del cromosoma 12 en la posición p13.2 (es decir, 12p13.2) y el gen NTRK3 ubicado en el brazo largo (designado q ) del cromosoma 15 en la posición q25.3 (es decir, 15q25.3) para crear el gen de fusión (12; 15) (p13; q25), ETV6-NTRK3 . Este nuevo gen consiste en el extremo 5 ' de ETV6 fusionado con el extremo 3' de NTRK3 . Por tanto, ETV6-NTRK3 codifica una oncoproteína quimérica que consiste en el dominio de dimerización de la proteína hélice-bucle-hélice (HLH) de la proteína ETV6 fusionada al dominio tirosina quinasa (es decir, PTK) de la proteína NTRK3. El gen ETV6 codifica la proteína del factor de transcripción , ETV6, que suprime la expresión de, y por lo tanto regula, varios genes que en ratones son necesarios para la hematopoyesis normal , así como para el desarrollo y mantenimiento de la red vascular. NTRK3 codifica para el receptor quinasa C de la tropomiosina, una proteína de la superficie celular del receptor del factor de crecimiento NT-3 que cuando se une a su ligando de factor de crecimiento, la neurotrofina-3, se convierte en una tirosina quinasa activa que fosforila los residuos de tirosina y, por lo tanto, estimula las proteínas de señalización que promueven el crecimiento, la supervivencia y la proliferación de sus células parentales. La tirosina quinasa de la proteína de fusión ETV6-NTRK3 es disfuncional porque está continuamente activa en la fosforilación de residuos de tirosina en proteínas que promueven el crecimiento, la supervivencia y la proliferación de sus células madre y, por lo tanto, las estimula de manera continua. En consecuencia, estas células adquieren características malignas y están en camino de volverse cancerosas. De hecho, el gen de fusión ETV6-NTRK3 parece ser un impulsor crítico de varios tipos de cánceres. Se identificó originalmente en fibrosarcoma congénito y posteriormente se encontró en cáncer de mama secretor (también denominado cáncer de mama juvenil), carcinoma secretor análogo mamario de glándulas salivales (también denominado MASC o MASC SG ), fibrosarcoma congénito , nefroma mesoblástico congénito , casos raros de mielógena aguda leucemia , tumor miofibroblástico inflamatorio ALK negativo , colangiocarcinoma y carcinoma papilar de tiroides inducido por radiación .
Inhibidores de NTRK3 en desarrollo clínico
Debido a que se sabe o se sospecha que los cánceres asociados con la expresión de la proteína de fusión ETV6-NTRK3 son una consecuencia directa de la tirosina quinasa de ETV6-NTRK3 demasiado activa, se ha propuesto que los inhibidores de la tirosina quinasa con especificidad para NTRK3 pueden ser de utilidad terapéutica en estos casos. cánceres. El entrectinib es un pan-NTRK, así como un inhibidor de la tirosina quinasa ALK y ROS1 que se ha encontrado útil en el tratamiento de un solo paciente con carcinoma secretor análogo mamario asociado al gen de fusión ETV6-NRTK3 y ha prestado apoyo al desarrollo clínico de la tirosina dirigida a NTRK3 inhibidores de la cinasa para tratar neoplasias malignas asociadas a la proteína de fusión ETV6-NTRK3. Tres ensayos clínicos se encuentran en la fase de reclutamiento para determinar la eficacia del tratamiento de una amplia gama de tumores sólidos asociados con proteínas tirosina quinasas hiperactivas mutadas, incluida la proteína ETV6-TRK3, con larotrectinib , un inhibidor no selectivo de NTRK1, NTRK2 y NTRK3. tirosina quinasas. El larotrectinib fue aprobado por la FDA el 26 de noviembre de 2018.