Receptor quinasa C de la tropomiosina - Tropomyosin receptor kinase C
La tropomiosina receptor quinasa C ( TrkC ), también conocido como receptor del factor de NT-3 de crecimiento , neurotrófico tirosina quinasa receptor de tipo 3 , o TrkC tirosina quinasa es una proteína que en los humanos está codificada por el NTRK3 gen .
TrkC es el receptor catalítico de alta afinidad para la neurotrofina NT-3 ( neurotrofina-3 ). Como tal, TrkC media los múltiples efectos de este factor neurotrófico , que incluye la diferenciación neuronal y la supervivencia.
El receptor TrkC es parte de la gran familia de receptores tirosina quinasas . Una "tirosina quinasa " es una enzima que es capaz de añadir un grupo fosfato a ciertas tirosinas en proteínas diana o "sustratos". Un receptor de tirosina quinasa es una "tirosina quinasa" que se encuentra en la membrana celular y se activa mediante la unión de un ligando a través de su dominio extracelular. Otro ejemplo de receptores de tirosina quinasa incluye el receptor de insulina , el receptor de IGF-1 , el receptor de proteína MuSK , el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), etc. Las proteínas "sustrato" que son fosforiladas por TrkC incluyen PI3 quinasa .
Función
TrkC es el receptor catalítico de alta afinidad para la neurotrofina-3 (también conocida como NTF3 o NT-3). De manera similar a otros receptores NTRK y tirosina quinasas receptoras en general, la unión del ligando induce la dimerización del receptor seguida de trans-autofosforilación en tirosina conservada en el dominio intracelular (citoplasmático) del receptor. Estas tirosina conservada sirven como sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras que desencadenan cascadas de señalización aguas abajo. La señalización a través de PLCG1 , PI3K y RAAS , aguas abajo de NTRK3 activado, regula la supervivencia, la proliferación y la motilidad celular
Además, TrkC se ha identificado como una nueva molécula de adhesión sinaptogénica responsable del desarrollo de la sinapsis excitadora.
El locus TrkC codifica al menos ocho isoformas que incluyen formas sin el dominio quinasa o con inserciones de quinasa adyacentes al sitio principal de autofosforilación. Estas formas surgen por eventos de empalme alternativo y se expresan en diferentes tejidos y tipos de células. La activación de NT-3 de la isoforma catalítica de TrkC promueve tanto la proliferación de células de la cresta neural como la diferenciación neuronal. Por otro lado, la unión de NT-3 a la isoforma no catalítica TrkC induce diferenciación neuronal, pero no proliferación neuronal.
Miembros de la familia
Los receptores quinasas de la tropomiosina, también conocidos como receptores de tirosina quinasa neurotróficos (Trk), juegan un papel esencial en la biología de las neuronas al mediar la señalización activada por neurotrofinas. Hay tres receptores transmembrana TrkA , TrkB y TrkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 respectivamente) que forman la familia de receptores Trk. Esta familia de receptores es activada por neurotrofinas, incluyendo NGF (para el factor de crecimiento nervioso ), BDNF (para el factor neurotrófico derivado del cerebro ), NT-4 (para la neurotrofina-4 ) y NT-3 (para la neurotrofina-3). Mientras que TrkA medió los efectos de NGF, TrkB está ligado y activado por BDNF , NT-4 y NT-3. Además, TrkC se une y es activado por NT-3. TrkB se une a BDNF y NT-4 con más fuerza que a NT-3. TrkC se une a NT-3 con más fuerza que TrkB.
Hay otra familia de receptores NT-3 además de los Trks (TrkC y TrkB), denominada " LNGFR " (para " receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad "). A diferencia de TrkC, el LNGFR juega un papel algo menos claro en la biología de NT-3 . Algunos investigadores han demostrado que el LNGFR se une y sirve como "sumidero" de neurotrofinas. Las células que expresan tanto los receptores LNGFR como Trk podrían tener, por tanto, una mayor actividad, ya que tienen una mayor "microconcentración" de la neurotrofina. Sin embargo, también se ha demostrado que el LNGFR puede indicar a una célula que muera por apoptosis, por lo que las células que expresan el LNGFR en ausencia de receptores Trk pueden morir en lugar de vivir en presencia de una neurotrofina.
Se ha demostrado que NTRK3 es un receptor de dependencia, lo que significa que puede ser capaz de inducir la proliferación cuando se une a su ligando NT-3, sin embargo, la ausencia de NT-3 dará como resultado la inducción de apoptosis por NTRK3.
Papel en la enfermedad
Con el paso de los años, muchos estudios han demostrado que la falta o desregulación de TrkC o el complejo TrkC: NT-3 puede estar asociado con diferentes enfermedades.
Un estudio ha demostrado que los ratones con defectos de NT-3 o TrkC presentan graves defectos sensoriales. Estos ratones tienen una nocicepción normal, pero son defectuosos en la propiocepción, la actividad sensorial responsable de localizar las extremidades en el espacio.
La reducción de la expresión de TrkC se ha observado en enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer (EA), el Parkinson (EP) y la enfermedad de Huntington (EH). El papel de NT-3 también se estudió terapéuticamente en modelos de esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ) con pérdida de neuronas motoras de la médula espinal que expresan TrkC.
Además, se ha demostrado que TrkC juega un papel en el cáncer. La expresión y función de los subtipos de Trk dependen del tipo de tumor. Por ejemplo, en el neuroblastoma, la expresión de TrkC se correlaciona con un buen pronóstico, pero en los cánceres de mama, próstata y páncreas, la expresión del mismo subtipo de TrkC se asocia con la progresión del cáncer y la metástasis.
Papel en el cáncer
Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, solo recientemente ha habido un interés renovado en la familia Trk en lo que se refiere a su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3 (TrkC). fusiones de genes y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. Varios inhibidores de Trk están (en 2015) en ensayos clínicos y se han mostrado prometedores en la reducción de tumores humanos. Se ha demostrado que la familia de receptores de neurotrofina que incluye NTRK3 induce una variedad de respuestas pleiotórpicas en células malignas, incluida la invasividad y quimiotoxis mejorada de las células tumorales . Se ha demostrado una mayor expresión de NTRK3 en neuroblastoma , meduloblastoma y tumores cerebrales neuroectodérmicos .
Metilación de NTRK3
La región promotora de NTRK3 contiene una isla CpG densa ubicada relativamente adyacente al sitio de inicio de la transcripción (TSS) . Usando matrices HumanMethylation450 , PCR cuantitativa específica de metilación (qMSP) y ensayos Methylight , se ha indicado que NTRK3 está metilado en todas las líneas celulares de CRC y no en las muestras de epitelio normal . A la luz de su metilación preferencial en los CCR y debido a su papel como receptor de neurotrofina, se ha sugerido que tiene un papel funcional en la formación de cáncer colorrectal . También se ha sugerido que el estado de metilación del promotor NTRK3 es capaz de discriminar muestras tumorales de CRC del tejido libre de tumor adyacente normal. Por tanto, puede considerarse como un biomarcador para la detección molecular del CCR, especialmente en combinación con otros marcadores como SEPT9 . NTRK3 también se ha indicado como uno de los genes en el panel de nueve sondas de metilación de CpG ubicadas en el promotor o la región del exón 1 de ocho genes (incluidos DDIT3 , FES , FLT3 , SEPT5 , SEPT9, SOX1 , SOX17 y NTRK3) para la predicción de pronóstico. en pacientes con ESCC (carcinoma de células escamosas de esófago).
Inhibidores de TrkC (gen NTRK3) en desarrollo
Entrectinib (anteriormente RXDX-101) es un fármaco en investigación desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene una actividad antitumoral potencial. Es un inhibidor oral de pan-TRK, ALK y ROS1 que ha demostrado su actividad antitumoral en líneas celulares tumorales murinas, humanas y modelos de tumores de xenoinjerto derivados de pacientes. In vitro, entrectinib inhibe los miembros de la familia Trk TrkA, TrkB y TrkC a concentraciones nano molares bajas. Se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (99,5%) y puede difundirse fácilmente a través de la barrera hematoencefálica (BHE).
Entrectinib ha sido aprobado por la FDA el 15 de agosto de 2019 para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con tumores sólidos que tienen una fusión de genes neurotróficos del receptor de tirosina quinasa
Interacciones
Se ha demostrado que TrkC interactúa con:
- SH2B2
- SQSTM1
- KIDINS220
- PTPRS
- MAPK8IP3 / JIP3
- Neurotropina-3
- TβRII
- DOK5
- BMPRII
- PLCG1
Ligandos
Los peptidomiméticos de moléculas pequeñas basados en el giro β NT-3 , con el fundamento de dirigirse al dominio extracelular del receptor TrkC, han demostrado ser agonistas de TrkC. Estudios posteriores han demostrado que los peptidomiméticos con una estructura orgánica y un farmacóforo basado en la estructura de NT-3 de giro β también pueden funcionar como antagonistas de TrkC.
Referencias
Otras lecturas
- Lamballe F, Klein R, Barbacid M (septiembre de 1991). "trkC, un nuevo miembro de la familia trk de tirosina proteína quinasas, es un receptor de neurotrofina-3". Celular . 66 (5): 967–79. doi : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90442-2 . PMID 1653651 .
- Tessarollo L, Tsoulfas P, Martin-Zanca D, Gilbert DJ, Jenkins NA, Copeland NG, Parada LF (junio de 1993). "trkC, un receptor de neurotrofina-3, se expresa ampliamente en el sistema nervioso en desarrollo y en tejidos no neuronales". Desarrollo . 118 (2): 463–75. PMID 8223273 .
- Klein R, Silos-Santiago I, Smeyne RJ, Lira SA, Brambilla R, Bryant S, et al. (Marzo de 1994). "La interrupción del gen del receptor de neurotrofina-3 trkC elimina los aferentes del músculo la y da como resultado movimientos anormales". Naturaleza . 368 (6468): 249–51. Código Bibliográfico : 1994Natur.368..249K . doi : 10.1038 / 368249a0 . PMID 8145824 .
- Ip NY, Stitt TN, Tapley P, Klein R, Glass DJ, Fandl J, et al. (Febrero de 1993). "Similitudes y diferencias en la forma en que las neurotrofinas interactúan con los receptores Trk en células neuronales y no neuronales". Neurona . 10 (2): 137–49. doi : 10.1016 / 0896-6273 (93) 90306-C . PMID 7679912 .
- Ebendal T (agosto de 1992). "Función y evolución en la familia NGF y sus receptores". Revista de Investigación en Neurociencias . 32 (4): 461–70. doi : 10.1002 / jnr.490320402 . PMID 1326636 .
- Guiton M, Gunn-Moore FJ, Glass DJ, Geis DR, Yancopoulos GD, Tavaré JM (septiembre de 1995). "Los insertos de tirosina quinasa de origen natural bloquean la unión de alta afinidad de la fosfolipasa C gamma y Shc a la señalización de TrkC y neurotrofina-3" . La Revista de Química Biológica . 270 (35): 20384–90. doi : 10.1074 / jbc.270.35.20384 . PMID 7657612 .
- Shelton DL, Sutherland J, Gripp J, Camerato T, Armanini MP, Phillips HS, et al. (Enero de 1995). "Trks humanos: clonación molecular, distribución de tejidos y expresión de inmunoadhesinas de dominio extracelular" . La Revista de Neurociencia . 15 (1 Pt 2): 477–91. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.15-01-00477.1995 . PMC 6578290 . PMID 7823156 .
- Pflug BR, Dionne C, Kaplan DR, Lynch J, Djakiew D (enero de 1995). "Expresión de un receptor de factor de crecimiento nervioso de alta afinidad Trk en la próstata humana". Endocrinología . 136 (1): 262–8. doi : 10.1210 / es.136.1.262 . PMID 7828539 .
- Lamballe F, Tapley P, Barbacid M (agosto de 1993). "trkC codifica múltiples receptores de neurotrofina-3 con distintas propiedades biológicas y especificidades de sustrato" . El diario EMBO . 12 (8): 3083–94. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05977.x . PMC 413573 . PMID 8344249 .
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (abril de 1996). "Un método de" doble adaptador "para mejorar la construcción de bibliotecas de escopetas". Bioquímica analítica . 236 (1): 107-13. doi : 10.1006 / abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
- Yamamoto M, Sobue G, Yamamoto K, Terao S, Mitsuma T (agosto de 1996). "Expresión de ARNm para factores neurotróficos (NGF, BDNF, NT-3 y GDNF) y sus receptores (p75NGFR, trkA, trkB y trkC) en el sistema nervioso periférico humano adulto y tejidos no neurales". Investigación neuroquímica . 21 (8): 929–38. doi : 10.1007 / BF02532343 . PMID 8895847 .
- Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W y col. (Abril de 1997). "Secuenciación de cDNA de concatenación a gran escala" . Investigación del genoma . 7 (4): 353–8. doi : 10.1101 / gr.7.4.353 . PMC 139146 . PMID 9110174 .
- Valent A, Danglot G, Bernheim A (1997). "Mapeo de los receptores de tirosina quinasa trkA (NTRK1), trkB (NTRK2) y trkC (NTRK3) a los cromosomas humanos 1q22, 9q22 y 15q25 por hibridación fluorescente in situ". Revista europea de genética humana . 5 (2): 102–4. doi : 10.1159 / 000484742 . PMID 9195161 .
- Terenghi G, Mann D, Kopelman PG, Anand P (mayo de 1997). "La expresión de trkA y trkC aumenta en la piel diabética humana". Cartas de neurociencia . 228 (1): 33–6. doi : 10.1016 / S0304-3940 (97) 00350-9 . PMID 9197281 .
- Knezevich SR, McFadden DE, Tao W, Lim JF, Sorensen PH (febrero de 1998). "Una nueva fusión del gen ETV6-NTRK3 en fibrosarcoma congénito". Genética de la naturaleza . 18 (2): 184–7. doi : 10.1038 / ng0298-184 . PMID 9462753 .
- Urfer R, Tsoulfas P, O'Connell L, Hongo JA, Zhao W, Presta LG (marzo de 1998). "Mapeo de alta resolución del sitio de unión de TrkA para el factor de crecimiento nervioso y TrkC para la neurotrofina-3 en el segundo dominio similar a inmunoglobulina de los receptores Trk" . La Revista de Química Biológica . 273 (10): 5829–40. doi : 10.1074 / jbc.273.10.5829 . PMID 9488719 .
- Hu YQ, Koo PH (julio de 1998). "Inhibición de la fosforilación de TrkB y TrkC y su transducción de señales por alfa2-macroglobulina" . Revista de neuroquímica . 71 (1): 213-20. doi : 10.1046 / j.1471-4159.1998.71010213.x . PMID 9648868 .
- Ichaso N, Rodriguez RE, Martin-Zanca D, Gonzalez-Sarmiento R (octubre de 1998). "Caracterización genómica del gen trkC humano" . Oncogén . 17 (14): 1871–5. doi : 10.1038 / sj.onc.1202100 . PMID 9778053 .
- Qian X, Riccio A, Zhang Y, Ginty DD (noviembre de 1998). "Identificación y caracterización de nuevos sustratos de receptores Trk en neuronas en desarrollo" . Neurona . 21 (5): 1017–29. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80620-0 . PMID 9856458 .
- Bibel M, Hoppe E, Barde YA (febrero de 1999). "Interacciones bioquímicas y funcionales entre los receptores de neurotrofina trk y p75NTR" . El diario EMBO . 18 (3): 616–22. doi : 10.1093 / emboj / 18.3.616 . PMC 1171154 . PMID 9927421 .
- Labouyrie E, Dubus P, Groppi A, Mahon FX, Ferrer J, Parrens M, et al. (Febrero de 1999). "Expresión de neurotrofinas y sus receptores en la médula ósea humana" . La Revista Estadounidense de Patología . 154 (2): 405-15. doi : 10.1016 / s0002-9440 (10) 65287-x . PMC 1849993 . PMID 10027399 .