Ligando fas - Fas ligand
El ligando Fas ( FasL o CD95 L o CD178) es una proteína transmembrana de tipo II que pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF). Su unión con su receptor induce la apoptosis . Las interacciones ligando / receptor Fas juegan un papel importante en la regulación del sistema inmunológico y la progresión del cáncer .
Estructura
El ligando Fas o FasL es una proteína transmembrana homotrimérica de tipo II expresada en linfocitos T citotóxicos . Señala a través de la trimerización de FasR , que atraviesa la membrana de la célula "objetivo". Esta trimerización generalmente conduce a la apoptosis o muerte celular.
El ligando de Fas soluble se genera escindiendo FasL unido a membrana en un sitio de escisión conservado por la metaloproteinasa de matriz externa MMP-7.
Receptores
- FasR : el receptor Fas ( FasR ), o CD95 , es el miembro más estudiado de la familia de receptores de muerte. El gen está situado en el cromosoma 10 en humanos y 19 en ratones. Los informes anteriores han identificado hasta ocho variantes de empalme, que se traducen en siete isoformas de la proteína. Muchas de estas isoformas son haplotipos raros que generalmente se asocian con un estado de enfermedad. El receptor Fas inductor de apoptosis se denomina isoforma 1 y es una proteína transmembrana de tipo 1 . Consiste en tres pseudorrepeticiones ricas en cisteína , un dominio transmembrana y un dominio de muerte intracelular.
- DcR3 : El receptor señuelo 3 ( DcR3 ) es un receptor señuelo recientemente descubierto de la superfamilia del factor de necrosis tumoral que se une a FasL, LIGHT y TL1A . DcR3 es un receptor soluble que no tiene capacidades de transducción de señales (por lo tanto, un "señuelo") y funciona para prevenir las interacciones FasR -FasL uniéndose competitivamente al ligando Fas unido a la membrana y volviéndolos inactivos.
Señal telefónica
Fas forma el complejo de señalización inductor de muerte (DISC) al unirse al ligando. El trímero del ligando Fas anclado a la membrana en la superficie de una célula adyacente provoca la trimerización del receptor Fas. Este evento también se imita mediante la unión de un anticuerpo Fas agonista , aunque alguna evidencia sugiere que la señal apoptótica inducida por el anticuerpo no es confiable en el estudio de la señalización de Fas. Con este fin, se han empleado varias formas inteligentes de trimerizar el anticuerpo para la investigación in vitro.
Tras la consiguiente agregación del dominio de muerte (DD), el complejo receptor se internaliza a través de la maquinaria endosómica celular. Esto permite que la molécula adaptadora del dominio de muerte asociado a Fas (FADD) se una al dominio de muerte de Fas a través de su propio dominio de muerte. FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino, que facilita la unión a la DED de ICE similar a FADD ( FLICE ), más comúnmente conocido como caspasa-8 . A continuación, FLICE puede autoactivarse mediante la escisión proteolítica en subunidades p10 y p18, de las cuales dos forman la enzima heterotetrámera activa. Luego, la caspasa-8 activa se libera del DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que finalmente conduce a la degradación del ADN, la formación de ampollas en la membrana y otras características de la apoptosis.
Algunos informes han sugerido que la vía extrínseca de Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa en ciertos tipos de células a través del ensamblaje de DISC y la posterior activación de caspasa-8. Estas células se denominan células de Tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (a saber, Bcl-2 y Bcl-xL ) para protegerse de la apoptosis mediada por Fas. Las células de Tipo 1 caracterizadas incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todos los cuales son linajes de linfocitos excepto el último, que es del linaje de adenocarcinoma de colon.
Existe evidencia de diafonía entre las vías extrínseca e intrínseca en la cascada de señales Fas. En la mayoría de tipos de células, caspasa-8 cataliza la escisión del pro-apoptótica BH3 proteína -sólo la subasta en su forma truncada, tBid. Solo los miembros de BH-3 de la familia Bcl-2 se involucran exclusivamente con miembros antiapoptóticos de la familia (Bcl-2, Bcl-xL), lo que permite que Bak y Bax se trasloquen a la membrana mitocondrial externa, permeabilizándola y facilitando la liberación de pro proteínas -apoptotic tales como citocromo c y Smac / DIABLO , un antagonista de los inhibidores de la apoptosis proteínas ( IAPs ).
El FasL soluble es menos activo que su homólogo unido a la membrana y no induce la trimerización del receptor ni la formación de DISC .
Funciones
La apoptosis desencadenada por la unión del ligando Fas-Fas juega un papel fundamental en la regulación del sistema inmunológico . Sus funciones incluyen:
- De células T homeostasis : la activación de células T conduce a su expresión del ligando Fas. Las células T son inicialmente resistentes a la apoptosis mediada por Fas durante la expansión clonal, pero se vuelven progresivamente más sensibles cuanto más tiempo están activadas, lo que finalmente da como resultado la muerte celular inducida por activación (AICD) . Este proceso es necesario para prevenir una respuesta inmune excesiva y eliminar las células T autorreactivas. Los seres humanos y los ratones con mutaciones deletéreas de Fas o del ligando de Fas desarrollan una acumulación de células T aberrantes que producen linfadenopatía , esplenomegalia y lupus eritematoso .
- Actividad de las células T citotóxicas : la apoptosis inducida por Fasy lavía dela perforina son los dos mecanismos principales por los que los linfocitos T citotóxicos inducen la muerte celular en células que expresan antígenos extraños.
- Privilegio inmunológico : las células de áreas inmunitarias privilegiadas, como la córnea o los testículos, expresan el ligando Fas e inducen la apoptosis de los linfocitos infiltrantes. Es uno de los muchos mecanismos que emplea el cuerpo para establecer y mantener el privilegio inmunológico.
- Tolerancia materna : el ligando Fas puede ser fundamental en la prevención del tráfico de leucocitos entre la madre y el feto, aunque todavía no se han atribuido defectos del embarazo a un sistema defectuoso del ligando Fas-Fas.
- Contraataque tumoral : los tumores pueden sobreexpresar el ligando Fas e inducir la apoptosis de los linfocitos infiltrantes , lo que permite que el tumor escape a los efectos de una respuesta inmunitaria . La regulación positiva del ligando Fas a menudo ocurre después de la quimioterapia , a partir de la cual las células tumorales han logrado resistencia a la apoptosis .
Papel en la enfermedad
La apoptosis defectuosa mediada por Fas puede provocar oncogénesis y resistencia a fármacos en tumores existentes. La mutación de la línea germinal de Fas se asocia con el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), un trastorno de la apoptosis infantil.
Los aumentos de la señalización mediada por Fas se han relacionado con la patología de los síndromes mielodisplásicos (SMD) de bajo riesgo y el glioblastoma .
Más recientemente, la apoptosis de células T mediada por FasL también se ha sugerido como un mecanismo inmunoevasivo por el cual los tumores pueden suprimir la infiltración de células T de forma similar a los puntos de control inmunitarios inhibidores como PD-1 y CTLA-4 .
Significación clínica
Los fundamentos terapéuticos para la supresión de la señalización de Fas en el contexto del glioblastoma y los síndromes mielodisplásicos (MDS) han llevado al desarrollo de la proteína de fusión Fas asunercept ( APG101 ) que se encuentra actualmente en desarrollo clínico para estas indicaciones.
Interacciones
Se ha demostrado que el ligando Fas interactúa con:
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Choi C, Benveniste EN (enero de 2004). "Fas ligando / sistema Fas en el cerebro: regulador de respuestas inmunes y apoptóticas". Brain Res. Brain Res. Rev . 44 (1): 65–81. doi : 10.1016 / j.brainresrev.2003.08.007 . PMID 14739003 . S2CID 46587211 .
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (2004). "Escape de VIH / VIS de la vigilancia inmunológica: centrarse en Nef". Curr. HIV Res . 2 (2): 141–51. doi : 10.2174 / 1570162043484924 . PMID 15078178 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome linfoproliferativo autoinmune
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 601859
- Fas + Ligand + Protein en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P48023 (miembro 6 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral) en el PDBe-KB .