Reacción de Bischler-Napieralski - Bischler–Napieralski reaction

La reacción de Bischler-Napieralski es una reacción de sustitución aromática electrofílica intramolecular que permite la ciclación de β-ariletilamidas o β-ariletilcarbamatos. Fue descubierto por primera vez en 1893 por August Bischler y Bernard Napieralski  [ de ] , en afiliación con Basle Chemical Works y la Universidad de Zurich . La reacción se usa más notablemente en la síntesis de dihidroisoquinolinas, que pueden oxidarse posteriormente a isoquinolinas .

Un esquema general de la reacción de Bischler-Napieralski.

Mecanismos

Un mecanismo para la reacción de Bischler-Napieralski que involucra un intermedio éster de imina .

Un mecanismo para la reacción de Bischler-Napieralski que involucra un intermedio de nitrilio .

En la literatura han aparecido dos tipos de mecanismos para la reacción de Bischler-Napieralski. El mecanismo I involucra un intermedio de diclorofosforil imina-éster, mientras que el mecanismo II involucra un intermedio de iones de nitrilio (ambos mostrados entre paréntesis). Esta variación mecanicista se debe a la ambigüedad sobre el momento de la eliminación del oxígeno del carbonilo en la amida de partida . En el Mecanismo I, la eliminación ocurre con la formación de imina después de la ciclación; mientras que en el Mecanismo II, la eliminación produce el intermedio de nitrilio antes de la ciclación. Actualmente, se cree que las condiciones de reacción afectan la prevalencia de un mecanismo sobre el otro (ver condiciones de reacción ).

En cierta literatura, el Mecanismo II aumenta con la formación de un intermedio de cloruro de imidoilo producido por la sustitución del grupo ácido de Lewis por cloruro justo antes del ión nitrilo.

Debido a que el nitrógeno de dihidroisoquinolina es básico, es necesaria la neutralización para obtener el producto desprotonado.

Reactivos y condiciones generales de reacción

La reacción de Bischler-Napieralski se lleva a cabo en condiciones ácidas de reflujo y requiere un agente deshidratante . El cloruro de fosforilo (POCl ₃ ) se usa ampliamente y se cita para este propósito. Además, se han utilizado eterato de SnCl ₄ y BF ₃ con fenetilamidas, mientras que con fenetilamidas se han utilizado Tf ₂ O y ácido polifosfórico (PPA). Para los reactivos que carecen de grupos donadores de electrones en el anillo de benceno , el pentóxido de fósforo (P ₂ O ₅ ) en el POCl _{3 a} reflujo es más efectivo. Dependiendo del reactivo deshidratante utilizado, la temperatura de reacción varía desde la temperatura ambiente hasta 100 ° C.

Reacciones relacionadas

Se conocen varias reacciones relacionadas con la reacción de Bischler-Napieralski. En la reacción de Morgan-Walls , el conector entre el anillo aromático y el nitrógeno amídico es un anillo aromático sustituido en orto . Este N- acil 2-aminobifenilo se cicla para formar una fenantridina . La reacción de Pictet-Spengler procede de una β-arilamina mediante condensación con un aldehído . Estos dos componentes forman una imina, que luego se cicla para formar una tetrahidroisoquinolina.

Reacción de Pictet-Gams

La reacción de Pictet-Gams procede de una β-hidroxi-β-fenetilamida. Implica una deshidratación adicional en las mismas condiciones que la ciclación, dando una isoquinolina . Al igual que con la reacción de Bischler-Napieralski, la reacción de Pictet-Gams requiere un ácido de Lewis fuertemente deshidratante, como el cloruro de fosforilo o el pentóxido de fósforo.

Efectos estructurales y productos alternativos

Hay variaciones documentadas en la reacción de Bischler-Napieralski cuyos productos difieren en virtud de la estructura del reactivo inicial, la adaptación de las condiciones de reacción o ambos. Por ejemplo, la investigación realizada por Doi y sus colegas sugiere que la presencia o ausencia de grupos donantes de electrones en la porción arilo de las β-ariletilamidas y la proporción de reactivos deshidratantes influyen en los patrones de cierre del anillo a través de la sustitución aromática electrofílica , lo que da lugar a dos posibles productos (vea abajo). Otras investigaciones sobre las variaciones de la reacción de Bischler-Napieralski han investigado los efectos de los grupos arilo nitro y acetal en la formación del producto (véanse las referencias ).

Un ejemplo de variación mecanicista y de producto en la reacción de Bischler-Napieralski. El tratamiento de N- [2- (4-metoxifenil) -etil] -4-metoxibenzamida con POCl ₃ da como resultado la formación del producto normal, 7-metoxi-1- (4-metoxifenil) -3,4-dihidroisoquinolina. Tratamiento exclusivamente con P ₂ O ₅ da como resultado una mezcla del producto normal y un producto inesperado, 6-metoxi-1- (4-metoxifenil) -3,4-dihidroisoquinolina. La formación del producto anormal se atribuye a la ciclación a través del carbono ipso en el anillo de fenilo para producir un intermedio espiro .

Ver también

• Reacción de Pomeranz-Fritsch

Referencias

• August Bischler , Bernard Napieralski (1893). "Zur Kenntniss einer neuen Isochinolinsynthese" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 26 (2): 1903-1908. doi : 10.1002 / cber.189302602143 .
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