Terapia biológica para la enfermedad inflamatoria intestinal - Biological therapy for inflammatory bowel disease
La terapia biológica, el uso de medicamentos llamados biofarmacéuticos o biológicos que se adaptan específicamente a un mediador inmunológico o genético de la enfermedad, juega un papel importante en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Incluso en el caso de enfermedades de causa desconocida, se han identificado moléculas que están implicadas en el proceso de la enfermedad y pueden ser el objetivo de una terapia biológica. Muchas de estas moléculas, que son principalmente citocinas , están directamente involucradas en el sistema inmunológico . La terapia biológica ha encontrado un nicho en el manejo del cáncer , enfermedades autoinmunes y enfermedades de causa desconocida que resultan en síntomas debido a mecanismos inmunitarios.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un conjunto de enfermedades sistémicas que involucran inflamación del tracto gastrointestinal , incluye dos (o tres) enfermedades de causa desconocida: colitis ulcerosa , que afecta solo al intestino grueso ; Enfermedad de Crohn , que puede afectar todo el tracto gastrointestinal ; y colitis indeterminada , que consiste en una inflamación del intestino grueso que muestra elementos tanto de la enfermedad de Crohn como de la colitis ulcerosa.
Aunque se desconocen las causas de estas enfermedades, se han propuesto mecanismos genéticos, ambientales, inmunológicos y de otro tipo. De estos, el sistema inmunológico juega un papel importante en el desarrollo de los síntomas. Dado esto, se han desarrollado una variedad de terapias biológicas (tales como inhibidores de TNF y antagonistas de interleucina) para el tratamiento de estas enfermedades. Aunque el uso de anticuerpos para tratar enfermedades se remonta al siglo XIX, la terapia biológica tal como la conocemos hoy en día es un concepto relativamente nuevo para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Las opciones de tratamiento anteriores tenían muchas deficiencias y la introducción de la terapia biológica cambió la forma en que los médicos tratan la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Aun así, la terapia biológica todavía tiene sus defectos, como el alto costo y el riesgo de efectos secundarios. Se están realizando muchas investigaciones en campos como los biosimilares y la administración oral para abordar estas preocupaciones.
Historia
El uso de anticuerpos para tratar enfermedades se remonta a finales del siglo XIX con el advenimiento de la antitoxina diftérica para el tratamiento de la difteria . No fue hasta la década de 1900 que la nueva clase emergente de medicamentos de origen natural, como sueros , vacunas y antitoxinas, comenzó a denominarse biológicos. La definición de biológicos y terapia biológica ha cambiado mucho desde entonces. El desarrollo de la tecnología del ADN recombinante en la década de 1970 dio forma a la comprensión moderna de lo que constituye una terapia biológica, que a menudo no incluye sustancias biológicas tradicionales como las vacunas. Hoy en día, la terapia biológica se refiere más comúnmente al uso de proteínas , como los anticuerpos monoclonales , para regular el sistema inmunológico en el tratamiento de enfermedades.
En 1975, Georges JF Köhler y César Milstein generaron los primeros anticuerpos monoclonales utilizando su propia tecnología de hibridomas . Comenzaron en el campo del desarrollo de anticuerpos monoclonales y ganaron el Premio Nobel de Medicina en 1984 por su trabajo. Poco después, muromonab-CD3 se convirtió en 1986 en el primer anticuerpo monoclonal con licencia completa para su uso en el tratamiento del rechazo de trasplante de riñón. Desde entonces, la FDA ha aprobado más de 70 anticuerpos monoclonales .
Los avances en la terapia biológica cambiaron enormemente la forma en que se trata la EII. Los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa muestran un aumento de citocinas proinflamatorias como IL-1 , IL-6 , IL-8 , IL-23 y TNF . En 1988, se descubrió un anticuerpo monoclonal llamado infliximab en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York. Infliximab actúa uniéndose al TNF, deteniendo sus efectos inflamatorios. Inicialmente se usó para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y se convirtió en el primer inhibidor de TNF aprobado por la FDA en 1998. Infliximab, así como otros inhibidores de TNF como adalimumab , certolizumab y golimumab, son actualmente los productos biológicos más utilizados en el tratamiento de ambas enfermedades de Crohn. y colitis ulcerosa. Las otras categorías principales de productos biológicos que tratan la EII son los antagonistas de los receptores de integrina , como vedolizumab y natalizumab, y los antagonistas de interleucina, como ustekinumab .
Justificación de la terapia biológica
Antes del desarrollo de la terapia biológica como modalidad para tratar la EII, otros medicamentos que modulan el sistema inmunológico, incluidos los 5-aminosalicilatos , los esteroides , la azatioprina y otros inmunosupresores, se usaban principalmente en el tratamiento. Los corticosteroides son efectivos para inducir la remisión clínica en pacientes con EII activa, pero no pueden usarse a largo plazo debido al riesgo de dependencia de esteroides y efectos secundarios severos. Los otros medicamentos como los 5-aminosalicilatos y la azatioprina se usan a menudo para reducir el uso de esteroides mientras se mantiene la remisión, pero se desconoce su efecto real sobre el estado de la enfermedad y la necesidad de cirugía. Los pacientes con enfermedad de Crohn que desarrollaron complicaciones, incluidas fístulas (= conexiones anormales con el intestino) fueron tratados con cirugía. Los pacientes con colitis ulcerosa que no responden a los medicamentos aún se tratan con colectomía (= extirpación del colon ).
Sin embargo, la investigación científica básica mostró que muchas citocinas estaban elevadas tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa. Las citocinas de la enfermedad de Crohn son de las citocinas de tipo 1 ( Th1 ), que incluyen TNF-α , interleucina -2 e interferón γ. La colitis ulcerosa se relacionó de manera menos concluyente con la producción de citocinas Th2 .
Las terapias biológicas inhibidoras del TNF se utilizaron inicialmente en pacientes con EII que no respondían a la terapia convencional. Demostraron ser muy efectivos en algunos pacientes, cambiando los objetivos del tratamiento de simplemente mejorar los síntomas a cambiar realmente el curso de la enfermedad al revertir la inflamación de la mucosa y prevenir complicaciones a largo plazo y cirugía. Aunque existen fuertes respuestas iniciales en algunos pacientes, las terapias biológicas también tienen sus inconvenientes y todavía existe un debate sobre cuál es la estrategia de tratamiento más eficaz.
Inhibidores de TNF
Los inhibidores de TNF suelen ser el primer fármaco recetado cuando un paciente comienza la terapia biológica. Tienen el historial más extenso de evidencia clínica porque han estado disponibles durante más tiempo, son los más accesibles y, a menudo, los menos costosos. Inicialmente, se pensó que los inhibidores de TNF inactivan la citoquina proinflamatoria por neutralización directa, pero la señalización de TNF es un proceso muy complejo. Muchos estudios recientes sugieren que los inhibidores de TNF pueden actuar con un mecanismo más complejo que el simple bloqueo. Todos se administran por vía sistémica por vía subcutánea o intravenosa .
Infliximab
El anticuerpo monoclonal infliximab es un anticuerpo quimérico de ratón-humano contra TNF-α. La FDA lo aprobó en 1998, convirtiéndolo en el primer inhibidor de TNF aprobado. Infliximab ha demostrado un éxito significativo en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, pero también está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante , la artritis psoriásica y la psoriasis en placas .
Adalimumab
El adalimumab fue aprobado por la FDA en 2002, convirtiéndose en el primer anticuerpo monoclonal completamente humano en ser aprobado. Inicialmente se usó en el tratamiento de la artritis reumatoide, pero ahora también se usa en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave y colitis ulcerosa que no responden bien al tratamiento convencional. Adalimumab mostró eficacia en pacientes con enfermedad de Crohn, pero menos que infliximab. Fue el fármaco más vendido en 2017 con ventas superiores a los 18.000 millones de dólares.
Certolizumab pegol
Certolizumab pegol es un fragmento de anticuerpo recombinante de unión a antígeno que se une a un polietilenglicol de 40 kDa . La adición de polietilenglicol, o PEGilación , aumenta la biodisponibilidad , la estabilidad del fármaco y la semivida plasmática. Se encontró que tiene eficacia sobre los medicamentos de placebo durante 10 semanas en el tratamiento de la enfermedad de Crohn de moderada a grave en un ensayo grande. No se utiliza en el tratamiento de la colitis ulcerosa, pero se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide, la artropatía psoriásica activa y la espondilitis anquilosante.
Golimumab
Golimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano que fue aprobado por primera vez por la FDA en 2009 para tratar la artritis reumatoide. Desde entonces, ha sido aprobado para tratar también la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante y la colitis ulcerosa activa de moderada a grave.
Antagonistas del receptor de integrina
Los antagonistas del receptor de integrina son diferentes a los inhibidores del TNF porque bloquean los receptores transmembrana llamados integrinas en lugar de citocinas como el TNF. Las integrinas median la adhesión, la señalización y la migración en muchos tipos diferentes de células. Durante los períodos activos de la enfermedad, las moléculas de adhesión celular en el endotelio vascular aumentan en respuesta a diversas citocinas proinflamatorias. La integrina alfa 4 de las células inflamatorias interactúa con estas moléculas de adhesión para permitir la migración. Los antagonistas del receptor de integrina bloquean la interacción y previenen la migración de células inflamatorias a los sitios de la enfermedad.
Natalizumab
Natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que inhibe la integrina alfa 4. Fue el primer antagonista del receptor de la integrina, que recibió la aprobación de la FDA en 2004 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. También fue aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple , pero ha habido preocupaciones debido a los informes de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Vedolizumab
El vedolizumab es muy similar al natalizumab en que es un anticuerpo monoclonal IgG humanizado, pero el vedolizumab es un IgG1 que bloquea específicamente la integrina alfa 4 beta 7 que se encuentra principalmente en las células del tracto gastrointestinal. Se promueve como específico del intestino debido a la localización de la integrina alfa 4 beta 7 en el tracto gastrointestinal y fue el primer producto biológico elaborado específicamente para la enfermedad inflamatoria intestinal.
Antagonistas de interleucina
Las interleucinas son una citocina que juega un papel importante en el sistema inmunológico. IL-12 e IL-23 ayudan con la activación y diferenciación de las células asesinas naturales y los linfocitos T CD4 + , los cuales contribuyen a la inflamación. Los antagonistas de interleucina, la clase más reciente de productos biológicos disponibles para su uso en la EII, inhiben la acción de IL-12 e IL-23 al unirse a la subunidad de la proteína p40 que se encuentra en ambas citocinas.
Ustekinumab
Ustekinumab fue aprobado por la FDA en 2009 para el tratamiento de la psoriasis en placas, lo que lo convierte en el primer y hasta ahora el único antagonista de interleucina aprobado. También se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la artritis psoriásica. Los estudios sugieren que el bloqueo de IL-23, en lugar de IL-12, tiene el mayor efecto sobre los beneficios terapéuticos de ustekinumab.
Biosimilares
Cuando finaliza el período de patente de un medicamento, se suele fabricar una versión genérica . Con los medicamentos de molécula pequeña convencionales, es posible crear un genérico que sea exactamente igual al original porque los medicamentos de molécula pequeña se pueden caracterizar hasta un solo átomo. Sin embargo, la estructura de los productos biológicos es mucho más compleja y no se puede caracterizar completamente con las técnicas analíticas actuales. Además, el proceso de fabricación de productos biológicos basado en células da como resultado modificaciones postraduccionales indefinibles . Por lo tanto, es imposible probar si dos productos biológicos son exactamente iguales en todos los aspectos. No existen versiones genéricas de biológicos. En cambio, existen biosimilares . Los biosimilares son definidos por la FDA como "un producto biológico que es muy similar y no tiene diferencias clínicamente significativas con un producto de referencia existente aprobado por la FDA". Actualmente, los únicos dos tratamientos biológicos para la EII que tienen biosimilares aprobados son adalimumab e infliximab.
Efectos secundarios y preocupaciones
Se sabe que los productos biológicos a veces causan efectos secundarios severos. Actualmente, los productos biológicos solo se administran de forma sistémica. No se pueden administrar por vía oral porque el entorno hostil del tracto gastrointestinal descompondría el medicamento antes de que pudiera llegar al tejido enfermo. Debido a que la administración sistémica da como resultado el bloqueo de la misma vía tanto en el tejido sano como en el enfermo, la farmacología se exagera y produce muchos efectos secundarios como linfoma, infecciones, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad desmielinizante, un síndrome similar al lupus, reacciones en el lugar de la inyección y otros efectos secundarios. efectos secundarios.
Los pacientes a menudo esperan hasta que otras opciones de tratamiento no hayan podido comenzar la terapia biológica porque los productos biológicos son extremadamente costosos. Un estudio modeló que, en los EE. UU., El costo anual promedio de la terapia biológica para la enfermedad inflamatoria intestinal fue de alrededor de $ 36,000. El tratamiento de las enfermedades inflamatorias del intestino, con un costo directo estimado de $ 5,9 mil millones al año, representa una carga económica significativa para el sistema de atención médica. Recientemente, el costo del tratamiento primario ha pasado de la hospitalización a la medicación. El cambio se debe al uso creciente de estos costosos productos biológicos, así como a su capacidad para reducir la necesidad de hospitalización. La reciente introducción de biosimilares puede reducir potencialmente el alto costo de estos medicamentos.
Con el tiempo, los pacientes pueden perder la respuesta a los biológicos incluso después de una respuesta positiva inicial. Debido a que los biológicos son sustancias extrañas para el cuerpo, pueden provocar una respuesta inmunológica que provoque el desarrollo de anticuerpos antidrogas . Los anticuerpos antidrogas pueden causar efectos secundarios negativos, acelerar la tasa de eliminación del fármaco y reducir los efectos terapéuticos del biológico. En la práctica clínica, menos del 50% de los pacientes que mostraron una respuesta positiva inicial a la terapia biológica estaban en remisión después de un año. El desarrollo de anticuerpos anti-fármaco se puede reducir limitando los momentos en los que no hay presencia biológica en el cuerpo y tomando otros inmunosupresores (como tiopurinas o metotrexato ) en combinación.
Investigar
Se están desarrollando nuevas terapias biológicas que se dirigen tanto a objetivos celulares existentes (incluidas IL-12 e IL-23) como a nuevos objetivos celulares. Tanto el brazikumab como el risankizumab son antagonistas específicos de IL-23, a diferencia del ustekinumab, que se dirige tanto a IL-12 como a IL-23, que han demostrado eficacia en ensayos de fase 2 para la enfermedad de Crohn. Etrolizumab es un antagonista del receptor de la integrina que se dirige a las integrinas beta 7. Etrolizumab también ha demostrado eficacia en ensayos de fase 2. La esperanza es que el etrolizumab pueda mostrar una eficacia similar al natalizumab mientras se evita el objetivo celular específico que se cree que ha causado los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Otra área de investigación se centra en la personalización de la terapia biológica. La idea es utilizar el perfil bioquímico o genético de un paciente específico para predecir cómo responderá un paciente a una terapia biológica. La información podría ayudar a determinar qué clase de biológicos usar primero. La medicina personalizada ya se está utilizando en la práctica en el campo de la oncología.
Se están realizando muchas investigaciones para desarrollar un producto biológico que se pueda administrar por vía oral para abordar los muchos inconvenientes asociados con la administración sistémica. El consenso general en el campo es que la administración oral de productos biológicos directamente al tejido enfermo podría reducir en gran medida los efectos secundarios, el desarrollo de anticuerpos antidrogas y el costo del tratamiento.