WDR12 - WDR12
La proteína de biogénesis del ribosoma WDR12 es una proteína que en humanos está codificada por el gen WDR12 en el cromosoma 2 . Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. WDR12 participa en la biogénesis de los ribosomas y la proliferación celular como componente del complejo PeBoW. Esta proteína está asociada con enfermedades cardiovasculares como la enfermedad de las arterias coronarias y el infarto de miocardio . El gen PCSK9 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias.
Estructura
Gene
El gen WDR12 reside en el cromosoma 2 en la banda 2q33.2 e incluye 13 exones .
Proteína
WDR12 es un miembro de la familia WD repeat WDR12 / YTM1 y contiene 7 repeticiones WD . Cada repetición WD contiene típicamente un dipéptido triptófano - ácido aspártico C-terminal y un dipéptido glicina - histidina N-terminal . La interrupción de estas 7 repeticiones WD interfiere con la estructura de hélice prevista formada y, en consecuencia, su localización nucleolar . En el extremo N-terminal de WDR12 se encuentra un dominio similar a la ubiquitina (UBL) , que contiene un pliegue de agarre β similar al que se encuentra en la ubiquitina. El dominio UBL se une a la proteína motora midasina y facilita la liberación del complejo PeBoW, que está compuesto por WDR12, Pescadillo 1 ( PES1 ) y Bloque de proliferación 1 ( BOP1 ), a partir de partículas preribosomales .
Función
El gen WDR12 se expresa de forma ubicua durante la embriogénesis y se encuentran niveles elevados en el timo y los testículos de ratones adultos. Es un factor crucial en la vía de biogénesis del ribosoma de los mamíferos que forma un complejo estable llamado PeboW con Pes1 y Bop1 . WDR12 es necesario para el procesamiento del ARNr precursor 32S sin afectar la síntesis del transcrito primario 45S / 47S y funciona en la maduración de la subunidad ribosómica 60S . El agotamiento de WDR12 inhibe gravemente la proliferación celular. Se observa que el silenciamiento de ARNip de WDR12 in vitro dio como resultado una disminución de la fosforilación de p38 MAPK , HSP27 y ERK1 / 2 en miocitos neonatales, lo que puede dilucidar parcialmente el papel mecanicista de WDR12 en la regulación de la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. Dada la evidencia de la unión in vitro de WDR12 al dominio citoplásmico de Notch1 , se postula que WDR12 también funciona en la modulación de la actividad de señalización de Notch .
Significación clínica
En humanos, un gran estudio de asociación de genoma completo (GWAS) identificó varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que eran reproducibles y estaban fuertemente asociados con un riesgo de enfermedad arterial coronaria e infarto de miocardio (es decir, ataques cardíacos ). En este gran estudio genético, un total de 46 loci genómicos se relacionaron con variaciones en la susceptibilidad a la enfermedad de las arterias coronarias. Dentro de los 46 SNP de todo el genoma, 12 indicaron una asociación con los niveles de lípidos y 5 mostraron una asociación significativa con la presión arterial alta . En consecuencia, una de las variantes más fuertemente asociadas se localizó en el locus WDR12, que también se asoció inicialmente con el riesgo de infarto de miocardio de inicio temprano. Sin embargo, todavía se está identificando su papel celular y funcional exacto en el corazón.
Biomarcador
La expresión de WDR12 en el corazón de rata y en el corazón humano se estudió utilizando la administración del gen WDR12 para examinar los efectos funcionales y estructurales directos de WDR12 sobre la remodelación cardíaca desadaptativa , en particular el ventrículo izquierdo . Este estudio reciente reveló que la sobreexpresión de WDR12 por la entrega de genes podría deteriorar la función sistólica y diastólica del corazón de rata. Asimismo, el análisis posterior de una cohorte de 1400 sujetos humanos corroboró que la variante WDR12 estaba asociada con disfunción diastólica .
Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus, basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen WDR12, identificó individuos con mayor riesgo de incidencia y eventos recurrentes de enfermedad arterial coronaria, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte de la comunidad (el estudio Malmö Dieta y Cáncer) y cuatro controlados aleatorios adicionales ensayos de cohortes de prevención primaria (Júpiter y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (cuidado y PROVE IT-TIMI 22).
Interacciones
Mapa de ruta interactivo
WDR12 participa en interacciones dentro de la principal vía de procesamiento del ARNr en el nucleolo .
Referencias
Otras lecturas
- Andersen JS, Lyon CE, Fox AH, Leung AK, Lam YW, Steen H, Mann M, Lamond AI (enero de 2002). "Análisis proteómico dirigido del nucleolo humano" . Biología actual . 12 (1): 1–11. doi : 10.1016 / S0960-9822 (01) 00650-9 . PMID 11790298 . S2CID 14132033 .
- Nal B, Mohr E, Silva MI, Tagett R, Navarro C, Carroll P, Depetris D, Verthuy C, Jordan BR, Ferrier P (enero de 2002). "Wdr12, un gen de ratón que codifica una proteína de repetición WD novedosa con un dominio amino terminal similar a una muesca". Genómica . 79 (1): 77–86. doi : 10.1006 / geno.2001.6682 . PMID 11827460 .
- Scherl A, Couté Y, Déon C, Callé A, Kindbeiter K, Sanchez JC, Greco A, Hochstrasser D, Diaz JJ (noviembre de 2002). "Análisis proteómico funcional del nucleolo humano" . Biología molecular de la célula . 13 (11): 4100–9. doi : 10.1091 / mbc.E02-05-0271 . PMC 133617 . PMID 12429849 .
- Andersen JS, Lam YW, Leung AK, Ong SE, Lyon CE, Lamond AI, Mann M (enero de 2005). "Dinámica del proteoma nucleolar". Naturaleza . 433 (7021): 77–83. doi : 10.1038 / nature03207 . PMID 15635413 . S2CID 4344740 .
- Higa LA, Wu M, Ye T, Kobayashi R, Sun H, Zhang H (noviembre de 2006). "La ligasa de ubiquitina CUL4-DDB1 interactúa con múltiples proteínas de repetición WD40 y regula la metilación de histonas". Biología celular de la naturaleza . 8 (11): 1277–83. doi : 10.1038 / ncb1490 . hdl : 10397/34293 . PMID 17041588 . S2CID 22180568 .