Trastuzumab emtansina - Trastuzumab emtansine
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| Anticuerpo monoclonal | |
|---|---|
| Escribe | Anticuerpo completo |
| Fuente | Humanizado (del ratón ) |
| Datos clinicos | |
| Nombres comerciales | Kadcyla |
| Otros nombres | ado-trastuzumab emtansina, trastuzumab-DM1, T-DM1 |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a613031 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Infusión intravenosa |
| Clase de droga | Agente antineoplásico |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | N / A |
| Enlace proteico | 93% (in vitro) |
| Metabolismo | Hepático ( mediado por CYP3A4 / 3A5 ) |
| Vida media de eliminación | 4 dias |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| PubChem SID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 6448 H 9948 N 1720 O 2012 S 44 · (C 47 H 62 ClN 4 O 13 S) n |
| Masa molar | 148,5 kg / mol |
  (¿qué es esto?) (verificar)
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Trastuzumab emtansine, también conocido como ado-trastuzumab emtansine y vendido bajo el nombre comercial de Kadcyla , es un conjugado anticuerpo-fármaco que consiste en el anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab (Herceptin) unido covalentemente al agente citotóxico DM1 . El trastuzumab solo detiene el crecimiento de las células cancerosas al unirse al receptor HER2 , mientras que el trastuzumab emtansina sufre una internalización mediada por el receptor en las células, se cataboliza en los lisosomas donde se liberan los catabolitos que contienen DM1 y posteriormente se unen a la tubulina para provocar la detención mitótica y la muerte celular. La unión de trastuzumab a HER2 previene la homodimerización o heterodimerización (HER2 / HER3) del receptor, inhibiendo finalmente la activación de las vías de señalización celular MAPK y PI3K / AKT . Debido a que el anticuerpo monoclonal se dirige a HER2, y HER2 solo se sobreexpresa en las células cancerosas, el conjugado administra el agente citotóxico DM1 específicamente a las células tumorales. El conjugado se abrevia T-DM1 .
En el ensayo clínico EMILIA de mujeres con cáncer de mama avanzado HER2 positivo que ya eran resistentes al trastuzumab solo, mejoró la mediana de supervivencia global en 5,8 meses (30,9 meses frente a 25,1 meses) en comparación con la combinación de lapatinib y capecitabina . Sobre la base de ese ensayo, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó la comercialización el 22 de febrero de 2013.
Trastuzumab emtansine fue desarrollado por Genentech y fabricado por Lonza . Se espera que el costo planeado sea de $ 9,800 por mes, o $ 94,000 por un curso de tratamiento típico.
Uso medico
En los Estados Unidos, la ado-trastuzumab emtansina fue aprobada específicamente para el tratamiento del cáncer de mama metastásico (mBC) HER2 positivo en pacientes que han sido tratadas previamente con trastuzumab y un taxano ( paclitaxel o docetaxel ), y que ya han sido tratadas para mBC. o desarrolló una recidiva del tumor dentro de los seis meses de la terapia adyuvante .
La aprobación se basó en el estudio EMILIA, un ensayo clínico de fase III que comparó trastuzumab emtansina versus capecitabina (Xeloda) más lapatinib (Tykerb) en 991 personas con cáncer de mama HER2 positivo no resecable, localmente avanzado o metastásico que habían sido previamente tratadas con trastuzumab y quimioterapia con taxanos . Este ensayo mostró una mejor supervivencia libre de progresión en pacientes tratados con trastuzumab emtansina (mediana de 9,6 frente a 6,4 meses), junto con una mejor supervivencia general (mediana de 30,9 frente a 25,1 meses) y seguridad.
Ensayos clínicos
Desde 2013 ha habido algunos ensayos clínicos más:
- Tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico: el estudio MARIANNE compara taxano ( docetaxel o paclitaxel ) más trastuzumab frente a T-DM1 frente a T-DM1 más pertuzumab como tratamiento de primera línea para las personas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico irresecable positivo para HER2; El 19 de diciembre de 2014, Roche comunicó los resultados del estudio MARIANNE. Ninguno de los tratamientos que contienen Kadcyla mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con Herceptin y la quimioterapia.
- un ensayo de fase III para el cáncer gástrico HER2 + compara el T-DM1 con el taxano elegido por el médico (docetaxel o paclitaxel). El 22 de octubre de 2015, Roche y el co-desarrollador ImmunoGen revelaron que Kadcyla no había logrado alcanzar su criterio de valoración principal en el ensayo Fase II / III GATSBY que investiga el tratamiento de segunda línea del cáncer gástrico avanzado HER2 positivo.
- el estudio TH3RESA compara T-DM1 con el tratamiento elegido por el médico para las personas con cáncer de mama metastásico HER2 positivo previamente tratado con trastuzumab y lapatinib. Los resultados provisionales para TH3RESA sugieren una duplicación de la supervivencia libre de progresión de tres meses a seis meses.
Efectos adversos
Durante los ensayos clínicos, los efectos adversos más comunes de trastuzumab emtansina fueron fatiga, náuseas, dolor musculoesquelético, trombocitopenia ( recuentos bajos de plaquetas ), dolor de cabeza, aumento de los niveles de enzimas hepáticas y estreñimiento.
Los eventos adversos graves identificados durante el juicio EMILIA incluyen hepatotoxicidad (daño hepático), incluyendo casos raros de insuficiencia hepática , encefalopatía hepática , y la hiperplasia nodular regenerativa ; daño cardíaco (disfunción del ventrículo izquierdo ); enfermedad pulmonar intersticial , incluida neumonitis intersticial aguda ; trombocitopenia; y neuropatía periférica . En general, trastuzumab emtansina se toleró mejor que el tratamiento de control, una combinación de lapatinib (Tykerb) y capecitabina (Xeloda), y el 43% de los pacientes del grupo de trastuzumab emtansina experimentaron efectos tóxicos graves, frente al 59% de los que recibieron lapatinib / capecitabina. ; Además, menos pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos que con lapatinib o capecitabina. La anemia , el bajo recuento de plaquetas y la neuropatía periférica fueron más comunes entre los pacientes que recibieron trastuzumab emtansina, mientras que el daño cardíaco y los efectos gastrointestinales, como vómitos, diarrea y estomatitis , fueron más comunes con lapatinib / capecitabina.
En los Estados Unidos, Kadcyla lleva advertencias de recuadro negro sobre toxicidad hepática, daño cardíaco (reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ) y daño fetal si se administra a mujeres embarazadas.
Problemas de precios en el Reino Unido
En el Reino Unido, el organismo asesor NICE no recomendó el uso de Kadcyla por parte del Servicio Nacional de Salud , al parecer porque no se pudo llegar a un acuerdo de precios aceptable con Roche . Originalmente costaba £ 5,900 al mes. y NICE estimó que costaba 166.000 libras esterlinas por AVAC (muy por encima del máximo habitual). Ha sido financiado por el Fondo de Medicamentos contra el Cáncer del NHS en inglés , pero en enero de 2015 se propuso eliminarlo de la lista aprobada. Después de que Roche acordó un descuento secreto, el Fondo de Medicamentos contra el Cáncer seguirá financiándolo.
En junio de 2017, la Confederación del NHS y el director ejecutivo del NHS, Simon Stevens, anunciaron que el NHS ofrecería Kadcyla a un número limitado de mujeres después de llegar a un acuerdo con Roche sobre el precio.
Nomenclatura
En 2013, Kadcyla fue aprobado en los Estados Unidos con el nombre genérico "ado-trastuzumab emtansine", en lugar del nombre adoptado original de los Estados Unidos (USAN) emitido en 2009, "trastuzumab emtansine". El trastuzumab es el anticuerpo anti-HER2; emtansina se refiere al fármaco enlazador (SMCC-DM1). El prefijo "ado-" se agregó a pedido de la FDA para ayudar a prevenir errores de dispensación . Durante el desarrollo preclínico y los ensayos clínicos, el fármaco también se conoció como trastuzumab-DM1 o trastuzumab-MCC-DM1 (después del nombre en clave de emtansina ), ambos abreviados T-DM1 y con el nombre en clave PRO132365.
Propiedades químicas
Trastuzumab emtansine es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), una combinación entre un anticuerpo monoclonal y un fármaco de molécula pequeña . Cada molécula de trastuzumab emtansina consta de una única molécula de trastuzumab con varias moléculas de DM1, un maitansinoide citotóxico , unidas. SMCC, o succinimidil trans -4- (maleimidilmetil) ciclohexano-1-carboxilato, es un reticulante heterobifuncional , un tipo de reactivo químico que contiene dos grupos funcionales reactivos , un éster de succinimida y una maleimida . El grupo succinimida de SMCC reacciona con el grupo amino libre de un residuo de lisina en la molécula de trastuzumab y la fracción maleimida de SMCC se une al grupo sulfhidrilo libre de DM1, formando un enlace covalente entre el anticuerpo y la DM1. Cada molécula de trastuzumab puede estar ligada a de cero a ocho moléculas de DM1 (3,5 en promedio). DM1 se une a los extremos positivos de los microtúbulos celulares y, por lo tanto, inhibe la división celular en las células tumorales diana.
Historia
En 2013, la ado-trastuzumab emtansina fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que habían recibido previamente trastuzumab y un taxano, por separado o en combinación.
Denominado T-DM1 durante la investigación clínica, la ado-trastuzumab emtansina se revisó en el marco del programa de revisión prioritaria de la FDA .
La seguridad y eficacia de ado-trastuzumab emtansina se evaluaron en un estudio clínico de 991 pacientes asignados al azar para recibir ado-trastuzumab emtansina o lapatinib más capecitabina, otro fármaco de quimioterapia. Los pacientes recibieron tratamiento hasta que el cáncer progresó o los efectos secundarios se volvieron intolerables. El estudio fue diseñado para medir la supervivencia libre de progresión, el tiempo que los pacientes vivieron sin que el cáncer progresara y la supervivencia general, el tiempo que vivieron los pacientes antes de la muerte.
Los resultados mostraron que los pacientes tratados con ado-trastuzumab emtansina tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión de 9,6 meses en comparación con los 6,4 meses de los pacientes tratados con lapatinib más capecitabina. La mediana de supervivencia global fue de 30,9 meses en el grupo de ado-trastuzumab emtansina y de 25,1 meses en el grupo de lapatinib más capecitabina.
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó ado-trastuzumab emtansine en febrero de 2013 y otorgó la solicitud de Kadcyla a Genentech.
En 2013, se aprobó ado-trastuzumab emtansina en el Reino Unido y la UE.
En 2019, la ado-trastuzumab emtansina fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano (EBC) positivo para HER2 que tienen enfermedad invasiva residual después del tratamiento neoadyuvante con taxanos y trastuzumab.
La aprobación se basó en KATHERINE (NCT01772472), un ensayo aleatorizado, multicéntrico y abierto de 1486 pacientes con EBC HER2 positivo. Se requirieron muestras de tumor de mama para demostrar la sobreexpresión de HER2 definida como una relación de amplificación de 3+ IHC o ISH ≥ 2,0 determinada en un laboratorio central utilizando los ensayos PATHWAY anti-HER2- / neu (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Anticuerpo de Ventana o el cóctel de sonda de ADN INFORM HER2 Dual ISH . Se requirió que los pacientes hubieran recibido tratamiento neoadyuvante basado en taxanos y trastuzumab con tumor invasivo residual en la mama y / o en los ganglios linfáticos axilares. Los pacientes recibieron radioterapia y / o terapia hormonal al mismo tiempo que el tratamiento del estudio según las pautas locales. Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1) para recibir ado-trastuzumab emtansina 3,6 mg / kg por vía intravenosa o trastuzumab 6 mg / kg por vía intravenosa el día 1 de un ciclo de 21 días durante 14 ciclos.
El criterio de valoración principal del ensayo fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS), definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la primera aparición de la recidiva del tumor de mama invasivo ipsilateral, la recidiva del cáncer de mama invasivo local o regional ipsilateral, la recidiva a distancia, el cáncer de mama invasivo contralateral, o muerte por cualquier causa. Después de una mediana de seguimiento de 40 meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la IDFS en los pacientes que recibieron ado-trastuzumab emtansina en comparación con los que recibieron trastuzumab (HR 0,50; IC del 95%: 0,39, 0,64; p <0,0001). Los datos de supervivencia general no estaban maduros en el momento del análisis IDFS.
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) otorgó la solicitud para la designación de revisión prioritaria de ado-trastuzumab emtansina y la designación de terapia innovadora para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano HER2 positivo que tienen enfermedad residual después del tratamiento sistémico preoperatorio.
Referencias
enlaces externos
- "Trastuzumab emtansine" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.