SYNGAP1 - SYNGAP1
La proteína sináptica Ras GTPasa 1 , también conocida como sináptica Ras-GAP 1 o SYNGAP1 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SYNGAP1 . SYNGAP1 es una proteína activadora de ras GTPasa que es fundamental para el desarrollo de la cognición y la función adecuada de la sinapsis . Las mutaciones en humanos pueden causar discapacidad intelectual , epilepsia , autismo y deficiencias en el procesamiento sensorial .
Función
SynGAP1 es una proteína compleja con varias funciones que pueden regularse temporalmente mediante isoformas complejas . Una función bien documentada de SynGAP1 implica la plasticidad sináptica mediada por el receptor NMDA y la inserción en la membrana de los receptores AMPA a través de la supresión de las vías de señalización aguas arriba. Sin embargo, también se ha demostrado que SynGAP1 funciona de manera cooperativa con Unc51.1 en la formación de axones . Una forma en que SynGAP1 afecta estos procesos es a través de la vía de señalización de la quinasa MAP mediante la atenuación de la señalización de Ras . Sin embargo, se ha demostrado que el empalme alternativo y los sitios de inicio de traducción múltiples provocan efectos opuestos, lo que ilustra la importancia de los múltiples dominios funcionales que residen dentro de los extremos c y n. Por ejemplo, la expresión de una variante c-terminal α1 o α2 de SynGAP1 aumentará o disminuirá la fuerza sináptica, respectivamente. En general, SynGAP1 es esencial para el desarrollo y la supervivencia, lo que es evidente cuando los ratones knockout mueren perinatalmente.
Desarrollo y maduración de la columna dendrítica.
Se muestra que SynGAP1 se localiza en la densidad postsináptica en las espinas dendríticas de las sinapsis excitadoras. Las neuronas cultivadas de ratones knockout heterocigóticos y homocigóticos SynGAP muestran una maduración acelerada de las espinas dendríticas , incluido un aumento en el tamaño general de la columna, lo que produce espinas más en forma de hongo y menos rechonchas. Las cabezas de la columna están agrandadas debido al aumento de la fosforilación de la cofilina , lo que conduce a una disminución de la separación y el recambio de la F- actina . El mayor tamaño de las espinas dendríticas también se correspondía con un aumento de los AMPAR unidos a la membrana o una disminución de las sinapsis silenciosas . Estas neuronas mostraron una frecuencia más alta y mayores amplitudes de potenciales postsinápticos excitadores en miniatura (mEPSP). Los modelos de ratones con mutaciones específicas de dominio condujeron a una hiperactividad neonatal del circuito trisináptico del hipocampo. Las mutaciones tuvieron el mayor impacto durante las primeras 3 semanas de desarrollo y la reversión de las mutaciones en adultos no mejoró el comportamiento ni la cognición.
Significación clínica
Se identificaron varias mutaciones en el gen SYNGAP1 como causa de discapacidad intelectual. La discapacidad intelectual a veces se asocia con síndromes de otros defectos causados por el mismo gen, pero la discapacidad intelectual asociada a SYNGAP1 no lo está; por tanto, se denomina discapacidad intelectual no sindrómica. Dado que ninguno de los padres de los niños con esta afección tiene la mutación, esto significa que fue una mutación esporádica que ocurrió durante la división de los gametos de los padres ( meiosis ) o la fertilización del óvulo. Es una mutación dominante , lo que significa que el individuo tendrá una discapacidad del desarrollo incluso si solo un alelo está mutado.
También se han encontrado mutaciones en este gen asociadas a casos de encefalopatías epilépticas y del desarrollo , trastorno del espectro autista y deficiencias en el procesamiento sensorial relacionado con el tacto.
La epilepsia en este trastorno es distintiva, combinando mioclonía palpebral con ausencias y convulsiones mioclónico-atónicas. Las convulsiones a menudo se desencadenan al comer.
Una terapia causal fue la primera exitosa en todo el mundo por el grupo del Prof. Gerhard Kluger probado en el Schön Klinik en Vogtareuth con estatinas . En el proceso, las estatinas inhiben la vía RAS , que es hiperactiva en la discapacidad intelectual asociada a SYNGAP1 . Se están preparando más estudios clínicos del grupo del Prof. Gerhard Kluger.
Interacciones
Se ha demostrado que SYNGAP1 interactúa con DLG3 y ULK1 .
Referencias
Otras lecturas
- Fantl WJ, Escobedo JA, Martin GA, Turck CW, del Rosario M, McCormick F, Williams LT (mayo de 1992). "Distintas fosfotirosinas en un receptor de factor de crecimiento se unen a moléculas específicas que median diferentes vías de señalización". Celular . 69 (3): 413-23. doi : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90444-H . PMID 1374684 . S2CID 34434246 .
- Kroll J, Waltenberger J (diciembre de 1997). "El receptor del factor de crecimiento endotelial vascular KDR activa múltiples vías de transducción de señales en células endoteliales aórticas porcinas" . La revista de química biológica . 272 (51): 32521–7. doi : 10.1074 / jbc.272.51.32521 . PMID 9405464 .
- Kim JH, Liao D, Lau LF, Huganir RL (abril de 1998). "SynGAP: un RasGAP sináptico que se asocia con la familia de proteínas PSD-95 / SAP90" . Neurona . 20 (4): 683–91. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 81008-9 . PMID 9581761 . S2CID 12247592 .
- Chen HJ, Rojas-Soto M, Oguni A, Kennedy MB (mayo de 1998). "Una proteína activadora de Ras-GTPasa sináptica (p135 SynGAP) inhibida por CaM quinasa II" . Neurona . 20 (5): 895–904. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80471-7 . PMID 9620694 . S2CID 14655729 .
- Husi H, Ward MA, Choudhary JS, Blackstock WP, Grant SG (julio de 2000). "Análisis proteómico de complejos de señalización de proteínas de adhesión al receptor NMDA". Neurociencia de la naturaleza . 3 (7): 661–9. doi : 10.1038 / 76615 . hdl : 1842/742 . PMID 10862698 . S2CID 14392630 .
- Li W, Okano A, Tian QB, Nakayama K, Furihata T, Nawa H, Suzuki T (junio de 2001). "Caracterización de una nueva isoforma synGAP, synGAP-beta" . La revista de química biológica . 276 (24): 21417–24. doi : 10.1074 / jbc.M010744200 . PMID 11278737 .
- Pei L, Teves RL, Wallace MC, Gurd JW (agosto de 2001). "La isquemia cerebral transitoria aumenta la fosforilación de tirosina de la proteína activadora de RAS-GTPasa sináptica, SynGAP" . Revista de flujo sanguíneo cerebral y metabolismo . 21 (8): 955–63. doi : 10.1097 / 00004647-200108000-00008 . PMID 11487731 .
- Nagase T, Kikuno R, Ohara O (agosto de 2001). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. XXI. Las secuencias completas de 60 nuevos clones de ADNc del cerebro que codifican proteínas grandes" . Investigación de ADN . 8 (4): 179–87. doi : 10.1093 / dnares / 8.4.179 . PMID 11572484 .
- Yi J, Kloeker S, Jensen CC, Bockholt S, Honda H, Hirai H, Beckerle MC (marzo de 2002). "Los miembros de la familia Zyxin de proteínas LIM interactúan con los miembros de la familia p130Cas de transductores de señal" . La revista de química biológica . 277 (11): 9580–9. doi : 10.1074 / jbc.M106922200 . PMID 11782456 .
- Song B, Meng F, Yan X, Guo J, Zhang G (octubre de 2003). "La isquemia cerebral aumenta inmediatamente la fosforilación de serina de la proteína sináptica de activación de RAS-GTPasa SynGAP por la proteína quinasa II alfa dependiente de calcio / calmodulina en el hipocampo de ratas". Cartas de neurociencia . 349 (3): 183–6. doi : 10.1016 / S0304-3940 (03) 00830-9 . PMID 12951199 . S2CID 19562266 .
- Oh JS, Manzerra P, Kennedy MB (abril de 2004). "Regulación de la proteína activadora de GTPasa Ras específica de neuronas, synGAP, por proteína quinasa II dependiente de Ca2 + / calmodulina" . La revista de química biológica . 279 (17): 17980–8. doi : 10.1074 / jbc.M314109200 . PMID 14970204 .
- Tomoda T, Kim JH, Zhan C, Hatten ME (marzo de 2004). "Papel de Unc51.1 y sus socios vinculantes en el crecimiento del axón del SNC" . Genes y desarrollo . 18 (5): 541–58. doi : 10.1101 / gad.1151204 . PMC 374236 . PMID 15014045 .
- Song B, Yan XB, Zhang GY (abril de 2004). "PSD-95 promueve la fosforilación de serina catalizada por CaMKII de la proteína sináptica de activación de RAS-GTPasa SynGAP después de isquemia cerebral transitoria en hipocampo de rata". Investigación del cerebro . 1005 (1–2): 44–50. doi : 10.1016 / j.brainres.2004.01.032 . PMID 15044063 . S2CID 33854259 .
- Brandenberger R, Wei H, Zhang S, Lei S, Murage J, Fisk GJ, Li Y, Xu C, Fang R, Guegler K, Rao MS, Mandalam R, Lebkowski J, Stanton LW (junio de 2004). "La caracterización del transcriptoma aclara las redes de señalización que controlan el crecimiento y la diferenciación de las células madre embrionarias humanas". Biotecnología de la naturaleza . 22 (6): 707-16. doi : 10.1038 / nbt971 . PMID 15146197 . S2CID 27764390 .
- Krapivinsky G, Medina I, Krapivinsky L, Gapon S, Clapham DE (agosto de 2004). "Los complejos sinápticos SynGAP-MUPP1-CaMKII regulan la actividad de la quinasa MAP p38 y la potenciación del receptor AMPA sináptico dependiente del receptor NMDA" . Neurona . 43 (4): 563–74. doi : 10.1016 / j.neuron.2004.08.003 . PMID 15312654 . S2CID 17190912 .
- Jaffe H, Vinade L, Dosemeci A (agosto de 2004). "Identificación de nuevos sitios de fosforilación en proteínas de densidad postsináptica" . Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 321 (1): 210–8. doi : 10.1016 / j.bbrc.2004.06.122 . PMID 15358237 .
- Rumbaugh G, Adams JP, Kim JH, Huganir RL (marzo de 2006). "SynGAP regula la fuerza sináptica y las proteínas quinasas activadas por mitógenos en neuronas cultivadas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (12): 4344–51. doi : 10.1073 / pnas.0600084103 . PMC 1450173 . PMID 16537406 .