Estrógeno en dosis altas - High-dose estrogen
| Estrógeno en dosis altas | |
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| Clase de droga | |
Valerato de estradiol , un estrógeno que se ha utilizado como medio de HDE.
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| Identificadores de clase | |
| Sinónimos | Pseudoembarazo (cuando se usa en combinación con un progestágeno) |
| Código ATC | G03C |
| Objetivo biológico | Receptores de estrógeno ( ERα , ERβ , mER (p. Ej., GPER , otros)) |
| Clase química | Esteroides ; No esteroideo |
| En Wikidata | |
El estrógeno de dosis alta ( HDE ) es un tipo de terapia hormonal en la que se administran dosis altas de estrógeno . Cuando se administra en combinación con una dosis alta de un progestágeno , se le conoce como pseudoembarazo . Se llama así porque los niveles de estrógeno y progestágeno alcanzados están en el rango de los niveles muy altos de estas hormonas que ocurren durante el embarazo . La HDE y el pseudoembarazo se han utilizado en medicina para una serie de indicaciones hormonodependientes, como el cáncer de mama , el cáncer de próstata y la endometriosis , entre otras. Ambos naturales o bioidénticas estrógenos y sintéticos estrógenos se han utilizado y ambos orales y parenterales rutas pueden ser utilizados.
Usos médicos
Se han utilizado HDE y / o pseudoembarazo en medicina clínica para las siguientes indicaciones:
- Cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo en mujeres
- Como medio de terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna en hombres
- En combinación con progestinas para la endometriosis en mujeres. Aunque inicialmente se usaron solas, las progestinas se agregaron en las décadas de 1960 y 1970. Además, el dietilestilbestrol estrógeno es un ejemplo de reversión médica, ya que aumenta el riesgo de endometriosis en las mujeres tratadas y en sus hijas.
- Osteopenia y osteoporosis en mujeres
- Prevención de la estatura alta en adolescentes altas
- Supresión de los niveles de IGF-1 en acromegalia y gigantismo
- Como componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero para lograr la feminización y suprimir los andrógenos.
- Hipoplasia mamaria o como medio de mejora hormonal de las mamas en mujeres.
- Hipoplasia uterina en mujeres.
- Síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual en mujeres
- Depresión y psicosis posparto en mujeres
El dietilestilbestrol, estrógeno no esteroideo , así como otros estilbestroles, fueron previamente para apoyar el embarazo y reducir el riesgo de aborto espontáneo , pero la investigación posterior encontró que el dietilestilbestrol era ineficaz y teratogénico .
La HDE debe combinarse con un progestágeno en mujeres con el útero intacto, ya que el estrógeno sin oposición, particularmente en dosis altas, aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio . La mayoría de las mujeres con un útero intacto desarrollarán hiperplasia endometrial dentro de unos años de tratamiento con estrógenos, incluso con meras dosis de reemplazo de estrógeno si no se toma un progestágeno concomitantemente. La adición de un progestágeno al estrógeno elimina el aumento del riesgo.
Formas disponibles
Los siguientes estrógenos esteroides se han utilizado en la terapia con HDE:
- Estrógenos conjugados (Premarin)
- Estradiol y ésteres de estradiol (por ejemplo, benzoato de estradiol , estradiol undecilato , valerato de estradiol , poliestradiol fosfato )
- Fosfato de estramustina (un éster de estradiol que también es un agente antineoplásico citostático ; se usa solo para el cáncer de próstata)
- Etinilestradiol , su éter mestranol y su éster etinilestradiol sulfonato
Además de los siguientes estrógenos no esteroides (que ahora se utilizan poco o nada):
- Dietilestilbestrol (estilbestrol), fosfestrol (difosfato de dietilestilbestrol), bifluranol , y otros stilbestrols
Los progestágenos que se han utilizado en regímenes de pseudoembarazo incluyen caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona y acetato de ciproterona , entre otros. La progesterona se ha utilizado poco para tales fines, probablemente debido a su farmacocinética deficiente (p. Ej., Baja biodisponibilidad oral y vida media de eliminación corta ).
Efectos secundarios
Los efectos adversos generales de la HDE pueden incluir agrandamiento de los senos , dolor y sensibilidad en los senos , agrandamiento e hiperpigmentación del pezón , náuseas y vómitos , dolor de cabeza , retención de líquidos , edema , melasma , hiperprolactinemia , galactorrea , amenorrea , infertilidad reversible y otros. Los efectos secundarios más infrecuentes pero graves pueden incluir trombos y trombosis (p. Ej., Tromboembolismo venoso ), otros eventos cardiovasculares (p. Ej., Infarto de miocardio , accidente cerebrovascular ), prolactinoma , ictericia colestásica , enfermedad de la vesícula biliar y cálculos biliares . En las mujeres, la HDE puede causar amenorrea y, en raras ocasiones, hiperplasia o cáncer de endometrio , pero el riesgo de cambios endometriales adversos se minimiza o compensa con los regímenes de pseudoembarazo debido al componente progestágeno. El perfil de tolerabilidad de la HDE es peor en hombres que en mujeres. Los efectos secundarios de la HDE específicos para los hombres pueden incluir ginecomastia ( desarrollo de los senos ), feminización y desmasculinización en general (p. Ej., Reducción del vello corporal , disminución de la masa y fuerza muscular , cambios femeninos en la masa y distribución de la grasa y reducción del tamaño del pene y los testículos ) y disfunción sexual (p. ej., disminución de la libido y disfunción eréctil ).
El uso de HDE en hombres se ha asociado con la celulitis , que se ha atribuido a la deficiencia de andrógenos .
Farmacología
Los estrógenos son agonistas de los receptores de estrógenos (RE), el objetivo biológico de los estrógenos endógenos como el estradiol . Cuando se usan en dosis altas, los estrógenos son poderosas antigonadotropinas , inhiben fuertemente la secreción de las gonadotropinas, la hormona luteinizante y la hormona estimulante del folículo de la glándula pituitaria , y en los hombres pueden suprimir completamente la producción de andrógenos gonadales y reducir los niveles de testosterona en el rango de castración . Esta es la mayor parte de la base de su uso en el cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna. Cuando se usa estradiol o un éster de estradiol para HDE en hombres, se necesitan niveles de estradiol de al menos aproximadamente 200 pg / ml para suprimir los niveles de testosterona en el rango de castración.
Los estrógenos sintéticos y no esteroides como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol son resistentes al metabolismo hepático y, por esta razón, han aumentado drásticamente la potencia local en el hígado. Como resultado, tienen efectos desproporcionados sobre la producción de proteínas hepáticas y un riesgo mucho mayor de coágulos de sangre en relación con las formas endógenas y bioidénticas de estrógeno como el estradiol y los ésteres de estradiol . A diferencia de los estrógenos sintéticos, los estrógenos bioidénticos se inactivan eficazmente en el hígado incluso en dosis elevadas o niveles circulantes elevados, como en el embarazo, aunque todavía pueden producirse cambios en la producción de proteínas hepáticas.
Un estudio que utilizó estradiol oral en dosis altas a muy altas para tratar a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo encontró que los niveles medios de estradiol en el estado estacionario en el grupo de 6 mg / día eran de aproximadamente 300 pg / ml y en el grupo de 30 El grupo de mg / día fue de aproximadamente 2.400 pg / mL. Un ejemplo de régimen de pseudoembarazo en mujeres que se ha utilizado en estudios clínicos son las inyecciones intramusculares de 40 mg / semana de valerato de estradiol y 250 mg / semana de caproato de hidroxiprogesterona . Se ha encontrado que da como resultado niveles de estradiol de aproximadamente 3100 pg / ml a los 3 meses de terapia y 2500 pg / ml a los 6 meses de terapia.
Los niveles de estrógeno y progesterona en el embarazo humano normal son muy altos. Los niveles de estradiol son de 1,000 a 5,000 pg / mL durante el primer trimestre, 5,000 a 15,000 pg / mL durante el segundo trimestre y 10,000 a 40,000 pg / mL durante el tercer trimestre, con una media de 25,000 pg / mL a término y niveles como alto como 75,000 pg / mL medible en algunas mujeres. Los niveles de progesterona son de 10 a 50 ng / ml en el primer trimestre y se elevan a 50 a 280 ng / ml en el tercer trimestre, con una media de alrededor de 150 ng / ml al término. Aunque sólo una pequeña fracción de estradiol y progesterona se libera en la circulación, las cantidades de estradiol y progesterona libres y, por lo tanto, biológicamente activos aumentan en proporciones similares a las de los niveles totales durante el embarazo. Como tal, el embarazo es un estado marcadamente hiperestrogénico e hiperprogestágeno . Los niveles de estradiol y progesterona son hasta 100 veces más altos durante el embarazo que durante el ciclo menstrual normal.
El pseudoembarazo simula el perfil hormonal del primer trimestre del embarazo .
Historia
La HDE se ha utilizado desde el descubrimiento y la introducción de los estrógenos en la década de 1930. Se descubrió por primera vez que era eficaz en el tratamiento del cáncer de próstata en 1941 y en el tratamiento del cáncer de mama en 1944. La HDE fue la primera terapia médica para el cáncer de próstata y el cáncer de mama. El pseudoembarazo se desarrolló en la década de 1950 tras la introducción de progestágenos con potencia y farmacocinética mejoradas , momento en el que se utilizó para tratar la hipoplasia del útero y las mamas y la endometriosis. En los tiempos modernos, el pseudoembarazo rara vez se usa. Sin embargo, se realizaron estudios a mediados de la década de 1990 y se encontró que era rápidamente eficaz para aumentar la densidad mineral ósea en mujeres con osteopenia debido a hipoestrogenismo . La HDE también se ha utilizado comúnmente en mujeres transgénero desde la década de 1960.
La HDE oral para el cáncer de próstata con dietilestilbestrol se usó ampliamente en hombres con cáncer de próstata hasta mediados de la década de 1960, cuando se comparó directamente con la orquiectomía y se asoció con una mejor mortalidad relacionada con el cáncer pero una peor supervivencia general , principalmente debido a efectos secundarios cardiovasculares no reconocidos previamente. . Como resultado de este estudio, la HDE para el cáncer de próstata cayó en desgracia. Sin embargo, en los últimos tiempos ha habido un resurgimiento del interés de la HDE para el cáncer de próstata con formas de estrógeno más seguras, bioidénticas y parenterales que no comparten los mismos riesgos como el fosfato de poliestradiol y el estradiol transdérmico. La HDE moderna para el cáncer de próstata tiene una variedad de ventajas y beneficios sobre la terapia de privación de andrógenos convencional con castración, que incluyen menos efectos secundarios como osteoporosis , sofocos y deterioro en los dominios cognitivo, emocional y sexual, una calidad de vida potencialmente superior y un costo considerable ahorros. El principal inconveniente de la HDE moderna para el cáncer de próstata es una alta incidencia de ginecomastia de aproximadamente un 40 a un 77%, aunque generalmente solo es leve o moderadamente molesta. Además, la irradiación profiláctica de las mamas se puede utilizar para prevenirlo y tiene efectos secundarios mínimos, que consisten principalmente en una decoloración temporal de la piel .
Tras la investigación clínica continua después del descubrimiento de la eficacia de la HDE para el cáncer de mama en 1944, la HDE, más comúnmente con dietilestilbestrol y, en menor medida, etinilestradiol, se convirtió en el estándar de atención para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas desde principios de la década de 1960 en adelante. . En la década de 1970, se descubrió que el antiestrógeno tamoxifeno era eficaz para el tratamiento del cáncer de mama y se introdujo para uso médico. Los estudios comparativos encontraron que las dos terapias mostraron una efectividad equivalente, pero que el tamoxifeno había reducido la toxicidad . Como resultado, la terapia con antiestrógenos se convirtió en el tratamiento de primera línea para el cáncer de mama y reemplazó casi por completo a la HDE. Sin embargo, en la década de 1990, la HDE se revisó para el cáncer de mama y se encontró que era eficaz en el tratamiento de mujeres con resistencia adquirida a la terapia con antiestrógenos. Desde entonces, la investigación sobre HDE para el cáncer de mama ha continuado, y también se han estudiado formas bioidénticas de estrógeno más seguras, como el estradiol y el valerato de estradiol, y se ha demostrado que son efectivas. En 2017 se publicó una revisión importante que resume la literatura hasta la fecha.
Investigar
Se ha sugerido el uso de pseudoembarazo para disminuir el riesgo de cáncer de mama en mujeres, aunque esto no se ha evaluado en estudios clínicos. El embarazo natural antes de los 20 años se ha asociado con una reducción del 50% de por vida en el riesgo de cáncer de mama. Se ha encontrado que el pseudoembarazo produce una disminución en el riesgo de tumores de las glándulas mamarias en roedores similares a los del embarazo natural, lo que implica altos niveles de estrógeno y progesterona en este efecto.