Complejo oxoglutarato deshidrogenasa - Oxoglutarate dehydrogenase complex
| oxoglutarato deshidrogenasa | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| CE no. | 1.2.4.2 | ||||||||
| No CAS. | 9031-02-1 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| FÁCIL | NiceZyme vista | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | camino metabólico | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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El complejo oxoglutarato deshidrogenasa ( OGDC ) o complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa es un complejo enzimático, más comúnmente conocido por su papel en el ciclo del ácido cítrico .
Unidades
Al igual que el complejo de piruvato deshidrogenasa (PDC), esta enzima forma un complejo compuesto por tres componentes:
| Unidad | Número CE | Nombre | Gene | Cofactor |
| E 1 | EC 1.2.4.2 | oxoglutarato deshidrogenasa | OGDH | pirofosfato de tiamina (TPP) |
| E 2 | EC 2.3.1.61 | dihidrolipoil succiniltransferasa | DLST | ácido lipoico , coenzima A |
| E 3 | EC 1.8.1.4 | dihidrolipoil deshidrogenasa | DLD | FAD , NAD |
Se han caracterizado tres clases de estos complejos multienzimáticos: una específica para piruvato , una segunda específica para 2-oxoglutarato y una tercera específica para α-cetoácidos de cadena ramificada . El complejo oxoglutarato deshidrogenasa tiene la misma estructura de subunidades y, por tanto, utiliza las mismas coenzimas que el complejo piruvato deshidrogenasa y el complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (TTP, CoA, lipoato, FAD y NAD). Solo la subunidad E3 se comparte en común entre las tres enzimas.
Propiedades
Vías metabólicas
Esta enzima participa en tres vías diferentes:
- Ciclo del ácido cítrico (enlace KEGG: MAP00020 )
- Degradación de lisina (enlace KEGG: MAP00310 )
- Metabolismo del triptófano (enlace KEGG: MAP00380 )
Propiedades cinéticas
Los siguientes valores son de Azotobacter vinelandii (1) :
- K M : 0,14 ± 0,04 mM
- V máx . : 9 ± 3 μmol.min −1 .mg −1
Ciclo del ácido cítrico
Reacción
La reacción catalizada por esta enzima en el ciclo del ácido cítrico es:
- α-cetoglutarato + NAD + + CoA → Succinil CoA + CO 2 + NADH
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Esta reacción se desarrolla en tres pasos:
- descarboxilación de α-cetoglutarato,
- reducción de NAD + a NADH,
- y posterior transferencia a CoA , que forma el producto final, succinil CoA .
ΔG ° ' para esta reacción es -7,2 kcal mol -1 . La energía necesaria para esta oxidación se conserva en la formación de un enlace tioéster de succinil CoA .
Regulación
La oxoglutarato deshidrogenasa es un punto de control clave en el ciclo del ácido cítrico. Es inhibido por sus productos, succinil CoA y NADH . Una carga de alta energía en la celda también será inhibitoria. Los iones ADP y calcio son activadores alostéricos de la enzima.
Al controlar la cantidad de equivalentes reductores disponibles generados por el ciclo de Krebs , la oxoglutarato deshidrogenasa tiene un efecto regulador aguas abajo sobre la fosforilación oxidativa y la producción de ATP . Los equivalentes reductores (como NAD + / NADH) suministran los electrones que corren a través de la cadena de transporte de electrones de la fosforilación oxidativa. El aumento de los niveles de activación de oxoglutarato deshidrogenasa sirve para aumentar las concentraciones de NADH en relación con NAD +. Las concentraciones elevadas de NADH estimulan un aumento del flujo a través de la fosforilación oxidativa.
Si bien un aumento en el flujo a través de esta vía genera ATP para la célula, la vía también genera especies de radicales libres como un producto secundario, que puede causar estrés oxidativo en las células si se deja acumular.
La oxoglutarato deshidrogenasa se considera un sensor redox en las mitocondrias y tiene la capacidad de cambiar el nivel de funcionamiento de las mitocondrias para ayudar a prevenir el daño oxidativo. En presencia de una alta concentración de especies de radicales libres, la oxoglutarato deshidrogenasa sufre una inhibición mediada por radicales libres totalmente reversible. En casos extremos, la enzima también puede sufrir una inhibición oxidativa completa.
Cuando las mitocondrias se tratan con un exceso de peróxido de hidrógeno , se reduce el flujo a través de la cadena de transporte de electrones y se detiene la producción de NADH. Tras el consumo y la eliminación de la fuente de radicales libres, se restaura la función mitocondrial normal.
Se cree que la inhibición temporal de la función mitocondrial se debe a la glutationilación reversible del dominio ácido E2-lipoac de la oxoglutarato deshidrogenasa. La glutationilación, una forma de modificación postraduccional , se produce durante momentos de aumento de las concentraciones de radicales libres y puede deshacerse después del consumo de peróxido de hidrógeno a través de la glutaredoxina . La glutatión "protege" el ácido lipoico del dominio E2 de sufrir daño oxidativo, lo que ayuda a evitar el estrés oxidativo del complejo oxoglutarato deshidrogenasa.
La actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa se apaga en presencia de radicales libres para proteger la enzima del daño. Una vez que la célula consume los radicales libres, la actividad de la enzima se activa a través de la glutaredoxina. La reducción de la actividad de la enzima en tiempos de estrés oxidativo también sirve para ralentizar el flujo a través de la cadena de transporte de electrones, lo que ralentiza la producción de radicales libres.
Además de los radicales libres y el estado redox mitocondrial, la actividad de oxoglutarato deshidrogenasa también está regulada por las proporciones de ATP / ADP, la proporción de succinil-CoA a CoA-SH y las concentraciones de varios cofactores de iones metálicos (Mg2 +, Ca2 +). Muchos de estos reguladores alostéricos actúan en el dominio E1 del complejo enzimático, pero los tres dominios del complejo enzimático pueden controlarse alostéricamente. La actividad del complejo enzimático se regula positivamente con altos niveles de ADP y Pi, Ca2 + y CoA-SH. La enzima es inhibida por altos niveles de ATP, altos niveles de NADH y altas concentraciones de succinil-CoA.
Respuesta al estrés
La oxoglutarato deshidrogenasa juega un papel en la respuesta celular al estrés. El complejo enzimático sufre una inhibición temporal mediada por estrés tras la exposición aguda al estrés. El período de inhibición temporal provoca una respuesta de regulación positiva más fuerte, lo que permite un mayor nivel de actividad oxoglutarato deshidrogenasa para compensar la exposición al estrés agudo. Las exposiciones agudas al estrés generalmente se encuentran en niveles más bajos y tolerables para la célula.
Las fisiopatologías pueden surgir cuando el estrés se vuelve acumulativo o se convierte en estrés crónico. La respuesta de regulación positiva que ocurre después de una exposición aguda puede agotarse si la inhibición del complejo enzimático se vuelve demasiado fuerte. El estrés en las células puede provocar una desregulación en la biosíntesis del neurotransmisor glutamato . La toxicidad del glutamato en el cerebro es causada por una acumulación de glutamato en momentos de estrés. Si la actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa es disfuncional (no hay compensación adaptativa del estrés), la acumulación de glutamato no se puede arreglar y pueden sobrevenir patologías cerebrales. La oxoglutarato deshidrogenasa disfuncional también puede predisponer a la célula al daño de otras toxinas que pueden causar neurodegeneración .
Patología
La 2-oxo-glutarato deshidrogenasa es un autoantígeno reconocido en la cirrosis biliar primaria , una forma de insuficiencia hepática aguda. Estos anticuerpos parecen reconocer la proteína oxidada que ha resultado de respuestas inmunes inflamatorias. Algunas de estas respuestas inflamatorias se explican por la sensibilidad al gluten . Otros autoantígenos mitocondriales incluyen piruvato deshidrogenasa y complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada , que son antígenos reconocidos por anticuerpos anti-mitocondriales .
La actividad del complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa está disminuida en muchas enfermedades neurodegenerativas. Enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , enfermedad de Huntington , y la parálisis supranuclear están todos asociados con un nivel de estrés oxidativo aumentado en el cerebro. Específicamente para los pacientes con enfermedad de Alzheimer, la actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa está significativamente disminuida. Esto conduce a la posibilidad de que la parte del ciclo de TCA responsable de causar la acumulación de especies de radicales libres en el cerebro de los pacientes sea un complejo de oxoglutarato deshidrogenasa que funciona mal. El mecanismo de inhibición de este complejo enzimático relacionado con la enfermedad sigue siendo relativamente desconocido.
Referencias
Otras lecturas
- Bunik V, Westphal AH, de Kok A (junio de 2000). "Las propiedades cinéticas del complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa de Azotobacter vinelandii evidencian la formación de un complejo precatalítico con 2-oxoglutarato" . Revista europea de bioquímica . 267 (12): 3583–91. doi : 10.1046 / j.1432-1327.2000.01387.x . PMID 10848975 .
- Bunik VI, Strumilo S (2009). "Regulación de la catálisis dentro de la red celular: implicaciones metabólicas y de señalización de la descarboxilación oxidativa de 2-oxoglutarato". Biología química actual . 3 (3): 279–290. doi : 10.2174 / 187231309789054904 .
- Bunik VI, Fernie AR (agosto de 2009). "Control metabólico ejercido por la reacción de 2-oxoglutarato deshidrogenasa: una comparación entre reinos de la encrucijada entre la producción de energía y la asimilación de nitrógeno". La revista bioquímica . 422 (3): 405-21. doi : 10.1042 / bj20090722 . PMID 19698086 .
- Trofimova L, Lovat M, Groznaya A, Efimova E, Dunaeva T, Maslova M, et al. (Octubre de 2010). "Impacto conductual de la regulación del complejo cerebral 2-oxoglutarato deshidrogenasa por análogo de fosfonato sintético de 2-oxoglutarato: implicaciones en el papel del complejo en enfermedades neurodegenerativas" . Revista internacional de la enfermedad de Alzheimer . 2010 : 749061. doi : 10.4061 / 2010/749061 . PMC 2964918 . PMID 21049004 .
enlaces externos
- Oxoglutarato + deshidrogenasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
