Piruvato deshidrogenasa - Pyruvate dehydrogenase
| piruvato deshidrogenasa (de transferencia de acetilo) | |||||||||
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 Estructura cristalográfica de la piruvato deshidrogenasa (PDH). PH es un dímero de seis dominios con regiones α (azul), α '(amarillo), β (rojo) y β' (verde azulado) indicadas por los diferentes colores. El pirofosfato de tiamina (TPP) se muestra en forma de bola y barra gris, dos iones de magnesio en púrpura sometidos a ligadura de metales con el TPP y dos iones de potasio en naranja.
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| Identificadores | |||||||||
| CE no. | 1.2.4.1 | ||||||||
| No CAS. | 9014-20-4 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| FÁCIL | NiceZyme vista | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | camino metabólico | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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La piruvato deshidrogenasa es una enzima que cataliza la reacción de piruvato y una lipoamida para dar dihidrolipoamida acetilada y dióxido de carbono . La conversión requiere la coenzima pirofosfato de tiamina .
La piruvato deshidrogenasa se encuentra generalmente como un componente, denominado E1, del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC). El PDC consta de otras enzimas, denominadas E2 y E3. En conjunto, E1-E3 transforman piruvato , NAD + , coenzima A en acetil-CoA , CO 2 y NADH. La conversión es crucial porque la acetil-CoA puede usarse en el ciclo del ácido cítrico para llevar a cabo la respiración celular . Para distinguir entre esta enzima y la PDC, sistemáticamente se la denomina piruvato deshidrogenasa (de transferencia de acetilo) .
Mecanismo
El pirofosfato de tiamina (TPP) se convierte en un iluro por desprotonación. El iluro ataca al grupo cetona del piruvato. El aducto resultante se descarboxila . El 1,3-dipolo resultante acetila de forma reductora la lipoamida-E2.
En términos de detalles, los datos bioquímicos y estructurales para E1 revelaron un mecanismo de activación de la coenzima TPP al formar el enlace de hidrógeno conservado con el residuo de glutamato (Glu59 en E1 humano) e imponer una conformación en V que trae el átomo N4 'de la aminopirimidina. al enlace de hidrógeno intramolecular con el átomo de tiazolio C2. Esta combinación única de contactos y conformaciones de TPP conduce a la formación del carbanión C2 reactivo, eventualmente. Después de que el cofactor TPP descarboxila el piruvato, la porción de acetilo se convierte en un derivado de hidroxietilo unido covalentemente a TPP.
Estructura
E1 es una proteína multimérica. Las E1 de mamíferos, incluida la E1 humana, son tetraméricas y están compuestas por dos subunidades α y dos β. Algunas E1 bacterianas, incluida la E1 de Escherichia coli , están compuestas por dos subunidades similares, cada una de las cuales es tan grande como la suma de las masas moleculares de las subunidades α y β.
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.
Sitio activo
E1 tiene dos sitios catalíticos, cada uno de los cuales proporciona pirofosfato de tiamina ( TPP ) e iones de magnesio como cofactores. La subunidad α se une al ion magnesio y al fragmento de pirofosfato, mientras que la subunidad β se une al fragmento de pirimidina de TPP , formando juntos un sitio catalítico en la interfaz de las subunidades.
El sitio activo de la piruvato deshidrogenasa (imagen creada a partir de PDB : 1NI4 ) retiene el TPP mediante la ligadura de metales a un ión de magnesio (esfera púrpura) y mediante enlaces de hidrógeno a los aminoácidos. Si bien se pueden encontrar más de 20 aminoácidos en el sitio activo, los aminoácidos Tyr 89, Arg 90, Gly 136, Val 138, Asp 167, Gly 168, Ala 169, Asn, 196 e His 263 realmente participan en el enlace de hidrógeno para mantener TPP y piruvato (no se muestra aquí) en el sitio activo. Los aminoácidos se muestran como cables y el TPP está en forma de bola y palo. El sitio activo también ayuda en la transferencia del acilo en el TPP a una lipoamida que espera en E2.
Regulación
La fosforilación de E1 por la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) inactiva E1 y posteriormente todo el complejo. La PDK es inhibida por el ácido dicloroacético y el piruvato , lo que da como resultado una mayor cantidad de PDH activa no fosforilada. La fosforilación es revertida por la piruvato deshidrogenasa fosfatasa , que es estimulada por insulina , PEP y AMP , pero inhibida competitivamente por ATP , NADH y Acetil-CoA .
Patología
La piruvato deshidrogenasa está dirigida por un autoantígeno conocido como anticuerpos anti-mitocondriales (AMA), que da como resultado la destrucción progresiva de los pequeños conductos biliares del hígado, lo que conduce a una cirrosis biliar primaria . Estos anticuerpos parecen reconocer la proteína oxidada que ha resultado de respuestas inmunes inflamatorias. Algunas de estas respuestas inflamatorias podrían estar relacionadas con la sensibilidad al gluten, ya que más del 50% de los pacientes con insuficiencia hepática aguda en un estudio exhibieron un autoanticuerpo no mitocondrial contra la transglutaminasa tisular . Otros autoantígenos mitocondriales incluyen la oxoglutarato deshidrogenasa y el complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada , que son antígenos reconocidos por anticuerpos anti-mitocondriales .
La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH) es una enfermedad metabólica degenerativa congénita resultante de una mutación del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC) ubicado en el cromosoma X. Si bien se han identificado defectos en las 3 enzimas del complejo, la subunidad E1-α es predominantemente la culpable. El mal funcionamiento del ciclo del ácido cítrico debido a la deficiencia de PDH priva al cuerpo de energía y conduce a una acumulación anormal de lactato. La deficiencia de PDH es una causa común de acidosis láctica en los recién nacidos y a menudo se presenta con letargo severo, mala alimentación, taquipnea y se han producido casos de muerte.
Ejemplos de
Las proteínas humanas que poseen actividad piruvato deshidrogenasa incluyen:
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Enzimas relacionadas
En las bacterias , existe una forma de piruvato deshidrogenasa (también llamada piruvato oxidasa, EC 1.2.2.2) que vincula la oxidación del piruvato en acetato y dióxido de carbono con la reducción del ferrocitocromo. En E. coli, esta enzima está codificada por el gen de la viruela B y la proteína tiene un cofactor flavina. Esta enzima aumenta la eficiencia de crecimiento de E. coli en condiciones aeróbicas.
Ver también
Referencias
- Ochoa S (1954). "Mecanismos enzimáticos en el ciclo del ácido cítrico". Avances en enzimología y áreas afines de la biología molecular . Avances en enzimología y materias afines de la bioquímica . Avances en enzimología y áreas relacionadas de la biología molecular. 15 . págs. 183–270. doi : 10.1002 / 9780470122600.ch5 . ISBN 9780470122600. PMID 13158180 .
- Scriba P, Holzer H (1961). "Gewinnung von alphaHydroxyathyl-2-thiaminpyrophosphat mit Pyruvatoxydase aus Schweineherzmuskel". Biochem. Z . 334 : 473–486.
- Perham RN (2000). "Brazos oscilantes y dominios oscilantes en enzimas multifuncionales: máquinas catalíticas para reacciones de varios pasos". Revisión anual de bioquímica . 69 (1): 961–1004. doi : 10.1146 / annurev.biochem.69.1.961 . PMID 10966480 .
enlaces externos
- Piruvato + Deshidrogenasa-E1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- http://www.brookscole.com/chemistry_d/templates/student_resources/shared_resources/animations/pdc/pdc.html
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la piruvato deshidrogenasa humana (lipoamida) alfa 1.
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la piruvato deshidrogenasa (lipoamida) beta humana.
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ATP
ADP
ATP
ADP
+ +
2 ×
2 ×
2 × 3-fosfoglicerato
2 ×
2 × 2-fosfoglicerato
2 ×
2 ×
ADP
ATP
2 × piruvato
2 ×
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