Cofactor (bioquímica) - Cofactor (biochemistry)

El complejo succinato deshidrogenasa muestra varios cofactores, incluidos flavina , centros de hierro-azufre y hemo .

Un cofactor es un compuesto químico no proteico o un ion metálico que se requiere para la actividad de una enzima como catalizador (un catalizador es una sustancia que aumenta la velocidad de una reacción química ). Los cofactores pueden considerarse "moléculas auxiliares" que ayudan en las transformaciones bioquímicas . La velocidad a la que estos ocurren se caracterizan en un área de estudio llamada cinética enzimática . Los cofactores suelen diferir de los ligandos en que a menudo obtienen su función permaneciendo unidos.

Los cofactores se pueden dividir en dos tipos: iones inorgánicos y moléculas orgánicas complejas llamadas coenzimas. Las coenzimas se derivan principalmente de vitaminas y otros nutrientes esenciales orgánicos en pequeñas cantidades. (Tenga en cuenta que algunos científicos limitan el uso del término "cofactor" a sustancias inorgánicas; aquí se incluyen ambos tipos).

Las coenzimas se dividen además en dos tipos. El primero se denomina "grupo protésico", que consiste en una coenzima que está unida de manera estrecha o incluso covalente y permanente a una proteína. El segundo tipo de coenzimas se denominan "cosustratos" y se unen transitoriamente a la proteína. Los cosustratos pueden liberarse de una proteína en algún momento y luego volver a unirse más tarde. Tanto los grupos protésicos como los cosustratos tienen la misma función, que es facilitar la reacción de enzimas y proteínas. Una enzima inactiva sin cofactor se llama apoenzima , mientras que la enzima completa con cofactor se llama holoenzima . (Tenga en cuenta que la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) define "coenzima" de manera un poco diferente, es decir, como un compuesto orgánico no proteico de bajo peso molecular que está débilmente unido y participa en reacciones enzimáticas como un portador disociable de grupos químicos o electrones; un grupo protésico se define como una unidad no polipeptídica fuertemente unida en una proteína que se regenera en cada renovación enzimática).

Algunas enzimas o complejos enzimáticos requieren varios cofactores. Por ejemplo, el complejo multienzimático piruvato deshidrogenasa en la unión de la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico requiere cinco cofactores orgánicos y un ión metálico: pirofosfato de tiamina débilmente unido (TPP), lipoamida unida covalentemente y dinucleótido de flavina adenina (FAD), cosustratos de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD + ) y coenzima A (CoA), y un ión metálico (Mg 2+ ).

Los cofactores orgánicos son a menudo vitaminas o están hechos de vitaminas. Muchos contienen el nucleótido adenosina monofosfato (AMP) como parte de sus estructuras, como ATP , coenzima A , FAD y NAD + . Esta estructura común puede reflejar un origen evolutivo común como parte de las ribozimas en un mundo de ARN antiguo . Se ha sugerido que la parte AMP de la molécula puede considerarse una especie de "mango" mediante el cual la enzima puede "agarrar" la coenzima para cambiarla entre diferentes centros catalíticos.

Clasificación

Los cofactores se pueden dividir en dos grupos principales: cofactores orgánicos , como flavina o hemo ; y cofactores inorgánicos , tales como los iones metálicos Mg 2+ , Cu + , Mn 2+ y agrupaciones de hierro-azufre .

Los cofactores orgánicos a veces se dividen en coenzimas y grupos protésicos . El término coenzima se refiere específicamente a enzimas y, como tal, a las propiedades funcionales de una proteína. Por otro lado, "grupo protésico" enfatiza la naturaleza de la unión de un cofactor a una proteína (fuerte o covalente) y, por lo tanto, se refiere a una propiedad estructural. Diferentes fuentes dan definiciones ligeramente diferentes de coenzimas, cofactores y grupos protésicos. Algunos consideran las moléculas orgánicas fuertemente unidas como grupos protésicos y no como coenzimas, mientras que otros definen todas las moléculas orgánicas no proteicas necesarias para la actividad enzimática como coenzimas y clasifican las que están fuertemente unidas como grupos protésicos de coenzimas. Estos términos se utilizan a menudo de forma poco estricta.

Una carta de 1980 en Trends in Biochemistry Sciences señaló la confusión en la literatura y la distinción esencialmente arbitraria hecha entre los grupos de prótesis y el grupo de coenzimas y propuso el siguiente esquema. Aquí, los cofactores se definieron como una sustancia adicional además de la proteína y el sustrato que se requiere para la actividad enzimática y un grupo prostético como una sustancia que experimenta su ciclo catalítico completo unido a una sola molécula de enzima. Sin embargo, el autor no pudo llegar a una definición única que lo abarcara todo de una "coenzima" y propuso que este término se elimine de su uso en la literatura.

Cofactores inorgánicos

Iones de metal

Los iones metálicos son cofactores comunes. El estudio de estos cofactores se enmarca en el área de la química bioinorgánica . En nutrición , la lista de oligoelementos esenciales refleja su papel como cofactores. En los seres humanos, esta lista incluye comúnmente hierro , magnesio , manganeso , cobalto , cobre , zinc y molibdeno . Aunque la deficiencia de cromo causa una tolerancia deficiente a la glucosa , no se ha identificado ninguna enzima humana que utilice este metal como cofactor. El yodo también es un oligoelemento esencial, pero este elemento se utiliza como parte de la estructura de las hormonas tiroideas en lugar de como cofactor enzimático. El calcio es otro caso especial, ya que se requiere como un componente de la dieta humana, y es necesario para la actividad completa de muchas enzimas, como la óxido nítrico sintasa , las proteínas fosfatasas y la adenilato quinasa , pero el calcio activa estas enzimas en regulación alostérica , que a menudo se une a estas enzimas en un complejo con calmodulina . El calcio es, por tanto, una molécula de señalización celular y no suele considerarse un cofactor de las enzimas que regula.

Otros organismos requieren metales adicionales como cofactores enzimáticos, como el vanadio en la nitrogenasa de las bacterias fijadoras de nitrógeno del género Azotobacter , el tungsteno en el aldehído ferredoxina oxidorreductasa del arqueo termófilo Pyrococcus furiosus , e incluso el cadmio en la anhidrasa carbónica de la diatomea marina. Thalassiosira weissflogii .

En muchos casos, el cofactor incluye un componente orgánico e inorgánico. Un conjunto diverso de ejemplos son las proteínas hemo , que consisten en un anillo de porfirina coordinado con el hierro .

Ion Ejemplos de enzimas que contienen este ion
Cupric Citocromo oxidasa
Ferroso o férrico Catalasa
Citocromo (vía Hem )
Nitrogenasa
Hidrogenasa
Magnesio Glucosa 6-fosfatasa
Hexoquinasa
ADN polimerasa
Manganeso Arginasa
Molibdeno Nitrato reductasa
nitrogenasa
Níquel Ureasa
Zinc Alcohol deshidrogenasa
Anhidrasa carbónica
ADN polimerasa
Un grupo simple de [Fe 2 S 2 ] que contiene dos átomos de hierro y dos átomos de azufre, coordinados por cuatro residuos de cisteína de proteína.

Grupos de hierro-azufre

Los cúmulos de hierro y azufre son complejos de átomos de hierro y azufre contenidos en las proteínas por residuos de cisteinilo. Desempeñan funciones tanto estructurales como funcionales, incluida la transferencia de electrones, la detección redox y como módulos estructurales.

Orgánico

Los cofactores orgánicos son pequeñas moléculas orgánicas (típicamente una masa molecular menor de 1000 Da) que pueden estar unidas de manera suelta o estrecha a la enzima y participar directamente en la reacción. En este último caso, cuando es difícil de eliminar sin desnaturalizar la enzima, se puede denominar grupo protésico . Es importante enfatizar que no existe una división tajante entre cofactores débilmente y fuertemente ligados. De hecho, muchos, como el NAD +, se pueden unir estrechamente en algunas enzimas, mientras que en otros se pueden unir débilmente. Otro ejemplo es el pirofosfato de tiamina (TPP), que está estrechamente unido en la transcetolasa o piruvato descarboxilasa , mientras que está menos unido en la piruvato deshidrogenasa . Otras coenzimas, flavina adenina dinucleótido (FAD), biotina y lipoamida , por ejemplo, están estrechamente unidas. Los cofactores fuertemente unidos se regeneran, en general, durante el mismo ciclo de reacción, mientras que los cofactores débilmente unidos se pueden regenerar en una reacción posterior catalizada por una enzima diferente. En este último caso, el cofactor también puede considerarse un sustrato o cosustrato.

Las vitaminas pueden servir como precursores de muchos cofactores orgánicos (p. Ej., Vitaminas B 1 , B 2 , B 6 , B 12 , niacina , ácido fólico ) o como coenzimas en sí mismas (p. Ej., Vitamina C ). Sin embargo, las vitaminas tienen otras funciones en el cuerpo. Muchos cofactores orgánicos también contienen un nucleótido , como los portadores de electrones NAD y FAD , y la coenzima A , que lleva grupos acilo . La mayoría de estos cofactores se encuentran en una gran variedad de especies y algunos son universales para todas las formas de vida. Una excepción a esta amplia distribución es un grupo de cofactores únicos que evolucionaron en metanógenos , que están restringidos a este grupo de arqueas .

Vitaminas y derivados

Cofactor Vitamina Componente adicional Grupo (s) químico (s) transferidos Distribución
Pirofosfato de tiamina Tiamina (B 1 ) pirofosfato Grupos de 2 carbonos, escisión α Bacterias , arqueas y eucariotas
NAD + y NADP + Niacina (B 3 ) ADP Electrones Bacterias , arqueas y eucariotas
Fosfato de piridoxal Piridoxina (B 6 ) Ninguno Grupos amino y carboxilo Bacterias , arqueas y eucariotas
Metilcobalamina Vitamina B 12 Grupo metilo grupos acilo Bacterias , arqueas y eucariotas
Cobalamina Cobalamina (B 12 ) Ninguno hidrógeno , grupos alquilo Bacterias , arqueas y eucariotas
Biotina Biotina (H) Ninguno CO 2 Bacterias , arqueas y eucariotas
Coenzima A Ácido pantoténico (B 5 ) ADP Grupo acetilo y otros grupos acilo Bacterias , arqueas y eucariotas
Ácido tetrahidrofólico Ácido fólico (B 9 ) Residuos de glutamato Grupos metilo , formilo , metileno y formimino Bacterias , arqueas y eucariotas
Menaquinona Vitamina K Ninguno Grupo carbonilo y electrones Bacterias , arqueas y eucariotas
Ácido ascórbico Vitamina C Ninguno Electrones Bacterias , arqueas y eucariotas
Mononucleótido de flavina Riboflavina (B 2 ) Ninguno Electrones Bacterias , arqueas y eucariotas
Dinucleótido de flavina y adenina Riboflavina (B 2 ) ADP Electrones Bacterias , arqueas y eucariotas
Coenzima F420 Riboflavina (B 2 ) Aminoácidos Electrones Metanógenos y algunas bacterias.

No vitaminas

Cofactor Grupo (s) químico (s) transferidos Distribución
Trifosfato de adenosina Grupo fosfato Bacterias , arqueas y eucariotas
S-adenosil metionina Grupo metilo Bacterias , arqueas y eucariotas
Coenzima B Electrones Metanógenos
Coenzima M Grupo metilo Metanógenos
Coenzima Q Electrones Bacterias , arqueas y eucariotas
Trifosfato de citidina Diacilgliceroles y grupos de cabeza lipídica Bacterias , arqueas y eucariotas
Glutatión Electrones Algunas bacterias y la mayoría de eucariotas.
Hemo Electrones Bacterias , arqueas y eucariotas
Lipoamida Electrones , grupos acilo Bacterias , arqueas y eucariotas
Metanofurano Grupo Formyl Metanógenos
Molibdopterina Átomos de oxigeno Bacterias , arqueas y eucariotas
Azúcares nucleótidos Monosacáridos Bacterias , arqueas y eucariotas
3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato Grupo sulfato Bacterias , arqueas y eucariotas
Pirroloquinolina quinona Electrones Bacterias
Tetrahidrobiopterina Átomo de oxígeno y electrones Bacterias , arqueas y eucariotas
Tetrahidrometanopterina Grupo metilo Metanógenos

Cofactores como intermediarios metabólicos

Las reacciones redox del dinucleótido de nicotinamida y adenina .

El metabolismo implica una amplia gama de reacciones químicas, pero la mayoría se incluyen en algunos tipos básicos de reacciones que implican la transferencia de grupos funcionales . Esta química común permite que las células utilicen un pequeño conjunto de intermediarios metabólicos para transportar grupos químicos entre diferentes reacciones. Estos intermedios de transferencia de grupos son los cofactores orgánicos débilmente unidos, a menudo llamados coenzimas .

Cada clase de reacción de transferencia de grupo es llevada a cabo por un cofactor particular, que es el sustrato de un conjunto de enzimas que lo producen y un conjunto de enzimas que lo consumen. Un ejemplo de esto son las deshidrogenasas que utilizan dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD + ) como cofactor. Aquí, cientos de tipos separados de enzimas eliminan electrones de sus sustratos y reducen NAD + a NADH. Este cofactor reducido es entonces un sustrato para cualquiera de las reductasas en la celda que requieren electrones para reducir sus sustratos.

Por lo tanto, estos cofactores se reciclan continuamente como parte del metabolismo . Por ejemplo, la cantidad total de ATP en el cuerpo humano es de aproximadamente 0,1  moles . Este ATP se descompone constantemente en ADP y luego se convierte nuevamente en ATP. Por tanto, en un momento dado, la cantidad total de ATP + ADP permanece bastante constante. La energía utilizada por las células humanas requiere la hidrólisis de 100 a 150 moles de ATP al día, que ronda los 50 a 75 kg. En situaciones típicas, los seres humanos consumen su peso corporal de ATP durante el transcurso del día. Esto significa que cada molécula de ATP se recicla de 1000 a 1500 veces al día.

Evolución

Los cofactores orgánicos, como el ATP y el NADH , están presentes en todas las formas de vida conocidas y forman una parte fundamental del metabolismo . Tal conservación universal indica que estas moléculas evolucionaron muy temprano en el desarrollo de los seres vivos. Por lo tanto, al menos parte del conjunto actual de cofactores puede haber estado presente en el último ancestro universal , que vivió hace unos 4 mil millones de años.

Los cofactores orgánicos pueden haber estado presentes incluso antes en la historia de la vida en la Tierra. El nucleótido adenosina está presente en cofactores que catalizan muchas reacciones metabólicas básicas como la transferencia de grupos metilo, acilo y fosforilo, así como reacciones redox . Por lo tanto, se ha propuesto que este andamio químico ubicuo es un remanente del mundo del ARN , con ribozimas tempranas que evolucionan para unirse a un conjunto restringido de nucleótidos y compuestos relacionados. Se cree que los cofactores basados ​​en adenosina actuaron como adaptadores intercambiables que permitieron que las enzimas y ribozimas se unieran a nuevos cofactores a través de pequeñas modificaciones en los dominios de unión a adenosina existentes , que originalmente habían evolucionado para unirse a un cofactor diferente. Este proceso de adaptar una estructura pre-evolucionada para un uso novedoso se conoce como exaptación .

Un método computacional, IPRO, predijo recientemente mutaciones que cambiaron experimentalmente la especificidad del cofactor de la xilosa reductasa de Candida boidinii de NADPH a NADH.

Historia

El primer cofactor orgánico que se descubrió fue NAD + , que fue identificado por Arthur Harden y William Young en 1906. Notaron que la adición de extracto de levadura hervido y filtrado aceleraba enormemente la fermentación alcohólica en extractos de levadura sin hervir. Llamaron coferment al factor no identificado responsable de este efecto . A través de una larga y difícil purificación a partir de extractos de levadura, Hans von Euler-Chelpin identificó este factor termoestable como un fosfato de azúcar nucleótido . Se identificaron otros cofactores a principios del siglo XX, siendo el ATP aislado en 1929 por Karl Lohmann y la coenzima A descubierta en 1945 por Fritz Albert Lipmann .

Las funciones de estas moléculas fueron al principio misteriosas, pero, en 1936, Otto Heinrich Warburg identificó la función del NAD + en la transferencia de hidruros. Este descubrimiento fue seguido a principios de la década de 1940 por el trabajo de Herman Kalckar , quien estableció el vínculo entre la oxidación de azúcares y la generación de ATP. Esto confirmó el papel central del ATP en la transferencia de energía que había sido propuesto por Fritz Albert Lipmann en 1941. Más tarde, en 1949, Morris Friedkin y Albert L. Lehninger demostraron que las vías metabólicas ligadas al NAD + , como el ciclo del ácido cítrico y la síntesis de ATP.

Cofactores derivados de proteínas

En varias enzimas, el resto que actúa como cofactor se forma mediante la modificación postraduccional de una parte de la secuencia de la proteína. Esto a menudo reemplaza la necesidad de un factor de unión externo, como un ión metálico, para la función de las proteínas. Las posibles modificaciones podrían ser la oxidación de residuos aromáticos, unión entre residuos, escisión o formación de anillos. Estas alteraciones son distintas de otras modificaciones de proteínas posteriores a la traducción, como la fosforilación , metilación o glicosilación en que los aminoácidos adquieren típicamente nuevas funciones. Esto aumenta la funcionalidad de la proteína; Los aminoácidos no modificados se limitan típicamente a reacciones ácido-base, y la alteración de los restos puede dar a la proteína sitios electrofílicos o la capacidad de estabilizar radicales libres. Los ejemplos de producción de cofactor incluyen triptófano triptofilquinona (TTQ), derivado de dos cadenas laterales de triptófano, y 4-metiliden-imidazol-5-ona (MIO), derivado de un motivo Ala-Ser-Gly. La caracterización de cofactores derivados de proteínas se realiza mediante cristalografía de rayos X y espectroscopia de masas ; Los datos estructurales son necesarios porque la secuenciación no identifica fácilmente los sitios alterados.

Cofactores no enzimáticos

El término se usa en otras áreas de la biología para referirse más ampliamente a moléculas no proteicas (o incluso proteicas) que se activan, inhiben o son necesarias para que la proteína funcione. Por ejemplo, los ligandos como las hormonas que se unen a las proteínas receptoras y las activan se denominan cofactores o coactivadores, mientras que las moléculas que inhiben las proteínas receptoras se denominan correpresores. Un ejemplo de ello es la familia de receptores de receptores acoplados a proteína G, que se encuentran con frecuencia en las neuronas sensoriales. La unión del ligando a los receptores activa la proteína G, que luego activa una enzima para activar el efector. Para evitar confusiones, se ha sugerido que las proteínas que tienen activación o represión mediada por unión a ligando se denominen correguladores.

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos