Neurofibroma - Neurofibroma
| Neurofibroma | |
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| Neurofibroma de la piel en una persona con neurofibromatosis tipo I | |
| Especialidad | Neurooncología |
Un neurofibroma es un benigno tumor nervio-envoltura en el sistema nervioso periférico . En el 90% de los casos, se encuentran como tumores independientes ( neurofibroma solitario , tumor de la vaina nerviosa solitaria o neurofibroma esporádico ), mientras que el resto se encuentra en personas con neurofibromatosis tipo I (NF1), una enfermedad de herencia genética autosómica dominante . Pueden provocar una variedad de síntomas, desde desfiguración física y dolor hasta discapacidad cognitiva.
Los neurofibromas surgen de células de Schwann de tipo no mielinizante que exhiben inactivación bialélica del gen NF1 que codifica la proteína neurofibromina . Esta proteína es responsable de regular la vía de señalización del crecimiento celular mediada por RAS . A diferencia de los schwannomas , otro tipo de tumor que surge de las células de Schwann, los neurofibromas incorporan muchos tipos adicionales de células y elementos estructurales además de las células de Schwann, lo que dificulta la identificación y comprensión de todos los mecanismos a través de los cuales se originan y se desarrollan.
Tipos
Los neurofibromas se han subdividido en dos amplias categorías: dérmicos y plexiformes. Los neurofibromas dérmicos se asocian con un solo nervio periférico, mientras que los neurofibromas plexiformes se asocian con múltiples haces de nervios. Según el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud, los neurofibromas dérmicos y plexiformes son tumores de grado I. Los neurofibromas plexiformes son más difíciles de tratar y pueden transformarse en tumores malignos. El neurofibroma dérmico no se vuelve maligno.
Neurofibroma dérmico
Anatomía
Los neurofibromas dérmicos (a veces denominados neurofibromas cutáneos) se originan en los nervios de la piel . Se distinguen tres tipos:
- Neurofibromas cutáneos discretos : masas sésiles o pediculadas en la piel, carnosas y no sensibles, de tamaño variable.
- Neurofibromas subcutáneos discretos : se encuentran debajo y se ven como protuberancias en la piel, que a veces pueden ser sensibles.
- Neurofibromas nodulares profundos : afectan los tejidos y órganos debajo de la dermis , pero por lo demás se asemejan a los neurofibromas cutáneos y subcutáneos.
Edad de inicio
Los neurofibromas dérmicos generalmente surgen en la adolescencia y a menudo se asocian con el inicio de la pubertad. En las personas con neurofibromatosis tipo I, tienden a seguir aumentando en número y tamaño a lo largo de la edad adulta, aunque existen límites en cuanto a su tamaño y los casos progresan a tasas muy variables.
Complicaciones medicas
Los neurofibromas dérmicos pueden provocar escozor, picazón, dolor y desfiguración.
No se ha encontrado evidencia de transformación maligna .
Neurofibroma plexiforme
Anatomía
Los neurofibromas plexiformes pueden crecer a partir de nervios de la piel o de más haces de nervios internos, y pueden ser muy grandes. Los neurofibromas plexiformes internos son muy difíciles de extirpar por completo porque se extienden a través de múltiples capas de tejido y el intento dañaría tejidos u órganos sanos.
Edad de inicio
Los neurofibromas plexiformes ocurren más temprano en la vida y se cree que son defectos congénitos.
Complicaciones medicas
El neurofibroma plexiforme puede causar desfiguración, deficiencias neurológicas y otras deficiencias clínicas.
Los neurofibromas plexiformes tienen el potencial de causar complicaciones clínicas graves si ocurren en ciertas áreas.
Aproximadamente el 10% de los neurofibromas plexiformes se transforman en un tumor maligno de la vaina del nervio periférico . La formación de cánceres malignos a partir de neurofibromas se asocia con la pérdida de expresión del gen CDKN2A o TP53 en células de Schwann no mielinizantes que también exhiben inactivación bialélica del gen NF1 .
Porque
Esta sección analiza la tumorigénesis del neurofibroma en términos de genética , señalización celular , histología y ciclo celular .
Gen de neurofibromina 1
El gen NF1 está compuesto por 60 exones que abarcan 350 kb de datos genómicos y se asigna a la región cromosómica 17qll.2 . Este gen codifica la neurofibromina, que es una gran proteína citoplasmática de 220-250 KDa que se compone de 2.818 aminoácidos con tres exones empalmados alternativamente (9a, 23a y 48a) en el gen codificador. La parte funcional de la neurofibromina es una proteína activadora de GAP o GTPasa. GAP acelera la conversión del RAS unido a GTP activo a su forma unida a GDP inactiva, inactivando RAS y reduciendo la señalización de crecimiento mediada por RAS. La pérdida del control de RAS conduce a un aumento de la actividad de otras vías de señalización, incluidas RAF , ERK1 / 2 , PI3K , PAK y mTOR-S6 quinasa . Esta mayor actividad de las vías RAS aguas abajo podría trabajar en conjunto para aumentar el crecimiento y la supervivencia celular. Los genes que codifican proteínas que regulan el crecimiento celular, como NF1 y TP53 , se denominan genes supresores de tumores . La neurofibromina tiene otras propiedades reguladoras del crecimiento además de su capacidad para regular la actividad de RAS, pero estas otras funciones son poco conocidas en este momento.
Células de Schwann
Hay dos tipos de células de Schwann , mielinizantes y no mielinizantes. Mientras que las células de Schwann mielinizantes cubren axones del sistema nervioso periférico (SNP) de gran diámetro (> 1 micrómetro) con mielina , las células de Schwann no mielinizantes encapsulan axones de SNP de pequeño diámetro con sus procesos citoplásmicos. Las células de Schwann no mielinizantes son el elemento neoplásico en los neurofibromas. Este conglomerado de axones y células de Schwann no mielinizantes se denomina haz de Remak .
Si bien las células de Schwann no mielinizantes son el origen de los neurofibromas, las mutaciones que las hacen susceptibles a esta transformación ocurren en las células precursoras de Schwann durante el desarrollo nervioso temprano. Las células de Schwann no mielinizantes mutadas no forman haces de Remak normales. En cambio, no rodean y segregan adecuadamente los axones objetivo. En este momento se desconoce por qué, si ambos tipos de células de Schwann exhiben inactivación bilalélica del gen NF1, solo la variedad no mielinizante da lugar a neurofibromas.
Pérdida de la función supresora de tumores.
Los neurofibromas surgen de células de Schwann no mielinizantes que solo expresan la versión inactiva del gen NF1, lo que conduce a una pérdida completa de la expresión de neurofibromina funcional . Si bien un alelo defectuoso puede heredarse, la pérdida de heterocigosidad (LOH) debe ocurrir antes de que se pueda formar un neurofibroma; esto se llama la "hipótesis de los dos resultados". Esta LOH ocurre por los mismos mecanismos, como el daño oxidativo del ADN , que provoca mutaciones en otras células.
Una vez que una célula de Schwann no mielinizante ha sufrido la inactivación de sus genes NF1, comienza a proliferar rápidamente. Esta condición se llama hiperplasia , que es un crecimiento celular más allá de lo que normalmente se ve. Sin embargo, a pesar del aumento en el número de células de Schwann no mielinizantes, todavía no hay neurofibroma. Para que se desarrolle el neurofibroma, las células que son heterocigotas para el gen NF1 deben reclutarse en el sitio. Se ha planteado la hipótesis de que las células de Schwann no mielinizantes en proliferación secretan quimioatrayentes como el ligando KIT y factores angiogénicos como el factor de crecimiento de unión a heparina midkine . Estos productos químicos promueven la migración de diferentes tipos de células que son heterocigotas para el gen NF1 hacia las lesiones hiperplásicas creadas por las células de Schwann no mielinizantes. Estos tipos de células incluyen fibroblastos , células perineurales , células endoteliales y mastocitos . Los mastocitos luego secretan mitógenos o factores de supervivencia que alteran el microambiente del tumor en desarrollo y dan como resultado la formación de neurofibromas.
Los neurofibromas dérmicos y plexiformes difieren en las etapas posteriores del desarrollo, pero los detalles no están claros en este momento.
Diagnóstico
Los neurofibromas dérmicos pueden tener de 2 a 20 mm de diámetro, son blandos, flácidos y de color blanco rosado, y con frecuencia este pequeño tumor blando puede invaginarse, como a través de un anillo en la piel por presión con el dedo, una maniobra llamada "botón -aguja ".
Puede usarse un análisis de sangre para determinar la actividad inhibidora de proteínas del melanoma para detectar la presencia de neurofibromas.
Se puede utilizar una biopsia para el diagnóstico histopatológico .
Neurofibroma marcado para biopsia, parte superior derecha de la espalda
Tratos
Neurofibroma dérmico
Los neurofibromas dérmicos generalmente no se extirpan quirúrgicamente a menos que sean dolorosos o desfiguran, porque generalmente hay muchos de ellos y no son peligrosos.
Se han utilizado láseres de CO 2 para eliminar neurofibromas dérmicos. En un artículo titulado Cicatrices hipertróficas después de la terapia con láser de CO 2 para el tratamiento de neurofibromas cutáneos múltiples, Ostertag et al. Lo dijo sobre el tratamiento con láser: “La desfiguración cosmética es el tema más importante en la decisión de tratar los síntomas cutáneos de la neurofibromatosis. El tratamiento de pacientes con neurofibromas extensos con láser [a] CO 2 sigue siendo la mejor opción. Sin embargo, se recomienda encarecidamente que se realice un tratamiento de prueba para juzgar la eficacia del procedimiento y si la cicatriz desarrollada es una compensación aceptable ".
Neurofibroma plexiforme
Cirugía
En 2002, la opción de tratamiento principal para el neurofibroma plexiforme era la cirugía .
La extirpación de neurofibromas plexiformes es difícil porque pueden ser grandes y cruzar los límites de los tejidos. Sin embargo, además del dolor, los neurofibromas plexiformes a veces se eliminan debido a la posibilidad de transformación maligna .
Los siguientes ejemplos muestran que los neurofibromas plexiformes pueden formarse en cualquier lugar y pueden dificultar la resección quirúrgica:
- Un gran neurofibroma plexiforme en la pierna de un niño de 6 años. Los autores afirman: “Nuestro caso fue intervenido, ya que tanto las ramas cutáneas como profundas del nervio peroneo estaban involucradas causando dolor y entumecimiento en la pierna, y porque existía la posibilidad de transformación maligna, ya que el crecimiento de la masa se realizó por el miembros de la familia del paciente ". Los autores también señalan, "Sin embargo, la resección completa es bastante difícil debido a la invasión del tumor a los tejidos blandos circundantes".
- Un neurofibroma en el ventrículo izquierdo . Se extirpó el neurofibroma y hubo que reemplazar la válvula mitral del paciente .
- A una niña de 14 años con NF1 se le diagnosticó un neurofibroma que afectaba la vejiga, una ubicación poco común.
Radiación
Una vez que un neurofibroma plexiforme ha sufrido una transformación maligna, se pueden utilizar radiación y quimioterapia como tratamiento. Sin embargo, la radiación generalmente no se usa como tratamiento para los neurofibromas plexiformes debido a la preocupación de que esto realmente podría promover la transformación maligna. Incluso ha habido un caso documentado de un Schwannoma inducido a partir de un neurofibroma debido a la radioterapia.
Medicamentos
Los inhibidores de la ECA se han propuesto como un tratamiento novedoso de los neurofibromas. Los inhibidores de la ECA se utilizan actualmente para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva, para evitar la remodelación y el reinfarto después de un infarto de miocardio y para mejorar la nefropatía diabética y otras enfermedades renales. Los inhibidores de la ECA actúan regulando indirectamente el TGF-beta , que es un factor de crecimiento que se ha demostrado que influye en el desarrollo de tumores.
Sin efecto
La pirfenidona inhibe el crecimiento de fibroblastos . Los estudios no mostraron ninguna mejora con respecto a los controles.
Tipifarnib (también conocido como fármaco R115777) inhibe la activación de RAS. Este fármaco es un inhibidor de la farnesiltransferasa que inhibe la cinasa Ras en un paso de modificación postraduccional antes de que la vía de la cinasa se vuelva hiperactiva. Pasó con éxito los ensayos clínicos de fase uno, pero se suspendió (NCT00029354) en la fase dos después de mostrar ninguna mejora con respecto a los controles.
Investigar
Las numerosas terapias farmacológicas que se están estudiando para los neurofibromas se encuentran en diversas etapas de investigación; Se necesitará más tiempo para determinar si estas son opciones viables para el tratamiento de neurofibromas.
Sirolimus , un compuesto que inhibe la señalización de mTOR , se está estudiando para tratar neurofibromas plexiformes.
Se estudió la combinación de erlotinib con sirolimus para tratar gliomas de bajo grado .
Las primeras investigaciones han demostrado el potencial del uso de las propiedades bloqueantes de la tirosina quinasa c-kit del imatinib para tratar los neurofibromas plexiformes.
El peginterferón alfa-2b está en estudio para tratar los neurofibromas plexiformes.
El sorafenib está en estudio para el tratamiento del neurofibroma plexiforme irresecable y los astrocitomas de bajo grado .
In vitro , tranilast inhibe el crecimiento de células de neurofibroma.
La terapia génica para el gen de la neurofibromina 1 representa la solución definitiva para prevenir el grupo de enfermedades que son habilitadas por la mutación. En 2006, la terapia para los tumores NF1 no se había probado debido a la falta de un modelo de tumor NF1 apropiado.
Ver también
- Tumor maligno de la vaina del nervio periférico
- Neurofibromatosis
- Neurofibromina
- Trastorno genético
- Síndrome de Watson
- Síndrome de proteus
- Rasopatía
- Neuroma encapsulado palizado
- Lesion de piel
- Lista de afecciones cutáneas
Referencias
enlaces externos
| Clasificación |
|---|
- DermAtlas 67
- " Neurofibroma " en el Diccionario médico de Dorland
- Ferner, RE; O'Doherty, MJ (diciembre de 2002). "Neurofibroma y schwannoma". Opinión Actual en Neurología . 15 (6): 679–84. doi : 10.1097 / 00019052-200212000-00004 . PMID 12447105 . S2CID 23782923 .