Factor de crecimiento nervioso - Nerve growth factor
El factor de crecimiento nervioso ( NGF ) es un factor neurotrófico y un neuropéptido que participa principalmente en la regulación del crecimiento, mantenimiento, proliferación y supervivencia de ciertas neuronas diana . Es quizás el factor de crecimiento prototípico , ya que fue uno de los primeros en describirse. Desde que fue aislado por primera vez por los premios Nobel Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen en 1956, se han identificado numerosos procesos biológicos que involucran al NGF, dos de ellos son la supervivencia de las células beta pancreáticas y la regulación del sistema inmunológico .
Estructura
El NGF está inicialmente en un complejo 7S, 130 kDa de 3 proteínas: Alfa-NGF, Beta-NGF y Gamma-NGF (proporción 2: 1: 2) cuando se expresa. Esta forma de NGF también se conoce como proNGF (precursor de NGF). La subunidad gamma de este complejo actúa como una serina proteasa y escinde el N-terminal de la subunidad beta, activando así la proteína en NGF funcional.
El término factor de crecimiento nervioso normalmente se refiere a la subunidad beta de 26 kDa, 2,5S de la proteína, el único componente del complejo 7S NGF que es biológicamente activo (es decir, que actúa como una molécula de señalización).
Función
Como sugiere su nombre, el NGF participa principalmente en el crecimiento, así como en el mantenimiento, la proliferación y la supervivencia de las células nerviosas (neuronas). De hecho, el NGF es fundamental para la supervivencia y el mantenimiento de las neuronas simpáticas y sensoriales , ya que sufren apoptosis en su ausencia. Sin embargo, varios estudios recientes sugieren que el NGF también participa en vías además de las que regulan el ciclo de vida de las neuronas.
Proliferación neuronal
El NGF puede impulsar la expresión de genes como bcl-2 uniéndose al receptor quinasa A de la tropomiosina , que estimula la proliferación y supervivencia de la neurona diana.
La unión de alta afinidad entre proNGF, sortilina y p75NTR puede resultar en supervivencia o muerte celular programada . Los resultados del estudio indican que las neuronas de los ganglios cervicales superiores que expresan tanto p75NTR como TrkA mueren cuando se tratan con proNGF, mientras que el tratamiento con NGF de estas mismas neuronas da como resultado la supervivencia y el crecimiento axonal. Los mecanismos de supervivencia y PCD están mediados por la unión de la proteína adaptadora al dominio de muerte de la cola citoplasmática de p75NTR. La supervivencia se produce cuando las proteínas adaptadoras citoplasmáticas reclutadas facilitan la transducción de señales a través de miembros del receptor del factor de necrosis tumoral como TRAF6 , lo que da como resultado la liberación del activador de la transcripción del factor nuclear κB ( NF-κB ). NF-κB regula la transcripción de genes nucleares para promover la supervivencia celular. Alternativamente, la muerte celular programada ocurre cuando TRAF6 y el factor de interacción con el receptor de neurotrofina (NRIF) se reclutan para activar la quinasa N-terminal c-Jun (JNK); que fosforila c-Jun. El factor de transcripción activado c-Jun regula la transcripción nuclear a través de AP-1 para aumentar la transcripción de genes proapoptóticos.
Proliferación de células beta pancreáticas
Existe evidencia de que las células beta pancreáticas expresan los receptores TrkA y p75NTR de NGF. Se ha demostrado que la supresión de NGF induce la apoptosis en las células beta pancreáticas, lo que significa que NGF puede desempeñar un papel fundamental en el mantenimiento y la supervivencia de las células beta pancreáticas.
Regulación del sistema inmunológico
El NGF juega un papel fundamental en la regulación de la inmunidad tanto innata como adquirida. En el proceso de inflamación , los mastocitos liberan NGF en altas concentraciones e induce el crecimiento axonal en las neuronas nociceptivas cercanas. Esto conduce a una mayor percepción del dolor en áreas inflamadas. En la inmunidad adquirida, el Timo y los clones de células T CD4 + producen NGF , lo que induce una cascada de maduración de las células T bajo infección.
Ovulación
El NGF es abundante en el plasma seminal. Estudios recientes han encontrado que induce la ovulación en algunos mamíferos, por ejemplo, ovuladores "inducidos", como las llamas. Sorprendentemente, la investigación mostró que estos animales inducidos también ovularán cuando se utilice el semen de ovuladores "espontáneos" o programados, como el ganado. Se desconoce su importancia en humanos. Anteriormente se le denominó factor inductor de la ovulación (OIF) en el semen antes de que se identificara como beta-NGF en 2012.
Amor romántico
Los estudios han encontrado que la concentración de NGF en el plasma sanguíneo es significativamente más alta en individuos que han estado en una relación romántica por menos de 12 meses [227 (14) pg / ml], que aquellos que no están en una relación romántica [ 149 (12) pg / ml] o han estado en uno durante más de 12 meses [123 (10) pg / ml].
El NGF puede estimular indirectamente la expresión de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) en el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) aumentando la secreción de vasopresina . La ACTH se une al receptor MC 2 en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal y estimula la secreción de la hormona del estrés cortisol . Este rápido aumento de cortisol en el plasma sanguíneo puede inducir sentimientos de euforia, lo que puede explicar la "fiebre" inicial del enamoramiento. Los estudios muestran que la ACTH a su vez puede estimular la secreción de NGF tanto en la corteza cerebral como en el hipotálamo.
Mecanismo de acción
NGF se une con al menos dos clases de receptores: el receptor quinasa A de tropomiosina (TrkA) y el receptor de NGF de baja afinidad (LNGFR / p75NTR). Ambos están asociados con trastornos neurodegenerativos .
Cuando NGF se une al receptor TrkA, impulsa la homodimerización del receptor, que a su vez provoca la autofosforilación del segmento de tirosina quinasa. El receptor de la quinasa A del receptor de tropomiosina tiene cinco dominios extracelulares, y el quinto dominio es suficiente para unirse al NGF. Una vez unido, el complejo sufre endocitosis y activa el programa transcripcional NGF, siguiendo dos vías principales, la vía Ras / MAPK y la vía PI3K / Akt . La unión de NGF a TrkA también conduce a la activación de las vías de señalización de PI 3-quinasa , ras y PLC . Alternativamente, el receptor p75NTR puede formar un heterodímero con TrkA, que tiene mayor afinidad y especificidad por NGF.
Los estudios sugieren que el NGF circula por todo el cuerpo a través del plasma sanguíneo y es importante para el mantenimiento general de la homeostasis .
Supervivencia de la neurona
La interacción de unión entre NGF y el receptor TrkA facilita la dimerización del receptor y la fosforilación del residuo de tirosina de la cola citoplasmática por los receptores Trk adyacentes. Los sitios de fosforilación del receptor Trk operan como sitios de acoplamiento de la proteína adaptadora Shc, que sufren fosforilación por el receptor TrkA Una vez que la proteína adaptadora citoplasmática (Shc) es fosforilada por la cola citoplásmica del receptor, la supervivencia celular se inicia a través de varias vías intracelulares.
Una vía principal conduce a la activación de la serina / treonina quinasa, Akt . Esta vía comienza con el reclutamiento del complejo del receptor Trk de una segunda proteína adaptadora llamada proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento ( Grb2 ) junto con una proteína de acoplamiento llamada Binder-1 asociado a Grb2 ( GAB1 ). Posteriormente, se activa la fosfatidilinositol-3 quinasa ( PI3K ), lo que da como resultado la activación de la quinasa Akt. Los resultados del estudio han demostrado que el bloqueo de la actividad de PI3K o Akt da como resultado la muerte de las neuronas simpáticas en cultivo, independientemente de la presencia de NGF. Sin embargo, si cualquiera de las quinasas es constitutivamente activa, las neuronas sobreviven incluso sin NGF.
Una segunda vía que contribuye a la supervivencia celular ocurre a través de la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK ) quinasa. En esta vía, el reclutamiento de un factor de intercambio de nucleótidos de guanina por el adaptador y las proteínas de acoplamiento conduce a la activación de una proteína G asociada a la membrana conocida como Ras . El factor de intercambio de nucleótidos de guanina media la activación de Ras a través del proceso de intercambio de GDP-GTP. La proteína Ras activa fosforila varias proteínas, junto con la serina / treonina quinasa, Raf . Raf, a su vez, activa la cascada MAPK para facilitar la activación de la quinasa s6 ribosómica (RSK) y la regulación transcripcional.
Tanto Akt como RSK, componentes de las vías PI3K-Akt y MAPK respectivamente, actúan para fosforilar el factor de transcripción de la proteína de unión al elemento de respuesta de AMP cíclico ( CREB ). La CREB fosforilada se transloca al núcleo y media en el aumento de la expresión de proteínas antiapoptóticas, lo que promueve la supervivencia celular mediada por NGF. Sin embargo, en ausencia de NGF, la expresión de proteínas proapoptóticas aumenta cuando la activación de factores de transcripción que promueven la muerte celular tales como c-Jun no se suprime por las vías de supervivencia celular mediadas por NGF antes mencionadas.
Historia
Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen descubrieron NGF en la década de 1950 mientras eran miembros de la facultad de la Universidad de Washington en St Louis . Sin embargo, su descubrimiento, junto con el descubrimiento de otras neurotrofinas, no fue ampliamente reconocido hasta 1986, cuando ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.
Los estudios de 1971 determinaron la estructura primaria de NGF. Esto finalmente condujo al descubrimiento del gen NGF.
El NGF es abundante en el plasma seminal. Estudios recientes han encontrado que induce la ovulación en algunos mamíferos. Los factores de crecimiento nervioso (NGF) se descubrieron inicialmente debido a sus acciones durante el desarrollo, pero no se sabe que los NGF estén involucrados en la función a lo largo de la vida del animal.
Significación clínica
El factor de crecimiento nervioso previene o reduce la degeneración neuronal en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas y estos resultados alentadores en animales han llevado a varios ensayos clínicos en humanos. NGF promueve la regeneración de nervios periféricos en ratas. La expresión de NGF aumenta en enfermedades inflamatorias en las que suprime la inflamación. El NGF parece promover la reparación de la mielina. Por tanto, NGF puede ser útil para el tratamiento de la esclerosis múltiple . El NGF también podría estar involucrado en varios trastornos psiquiátricos , como demencia , depresión , esquizofrenia , autismo , síndrome de Rett , anorexia nerviosa y bulimia nerviosa .
La desregulación de la señalización de NGF también se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer . Las células del tejido conectivo diseñadas genéticamente para sintetizar y secretar NGF e implantadas en el prosencéfalo basal de los pacientes bombeaban NGF de forma fiable, lo que mejoraba el tamaño de las células y su capacidad para producir nuevas fibras neuronales. El tratamiento también rescató células vulnerables, incluso si ya mostraban los signos característicos de la patología de Alzheimer. En algunos pacientes, estos efectos beneficiosos duraron casi 10 años después del tratamiento. Incluso los pacientes que murieron respondieron positivamente a la terapia. Incluso las células patológicas con grupos de proteínas en sus cuerpos celulares y alrededores extendieron sus fibras hacia la fuente de NGF, mantuvieron un tamaño saludable y activaron señales de pro-supervivencia que aumentaron su resistencia al estrés. Otros dos pacientes recibieron inyecciones directas de virus modificados que contenían el gen NGF directamente en sus prosencéfalos basales. Esto permitió que el gen se expresara por más tiempo en el cerebro.
Se ha demostrado que las neurotrofinas, incluido el NGF, afectan muchas áreas del cerebro, incluidas áreas relacionadas con el síndrome de Rett, el trastorno bipolar y la enfermedad de Alzheimer. El estrés y / o la ansiedad suelen ser un factor desencadenante de estos trastornos y afectan los niveles de NGF, lo que conduce a un deterioro del funcionamiento cognitivo.
Este funcionamiento cognitivo deteriorado se puede observar en personas con esquizofrenia . En el tratamiento de la esquizofrenia, se observa que los niveles de NGF aumentan cuando se usan antipsicóticos atípicos , pero no cuando se usan antipsicóticos típicos . Aquellos que usan medicamentos atípicos generalmente informan un mejor rendimiento cognitivo en comparación con aquellos que usan antipsicóticos típicos. Los niveles más altos de NGF de los medicamentos antipsicóticos atípicos pueden ser la base de la reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia en relación con los antipsicóticos típicos.
Se ha demostrado que NGF restaura la capacidad de aprendizaje en ratas que se recuperan del alcoholismo inducido.
El síndrome de Rett y el autismo a menudo muestran signos similares en las primeras etapas de la vida, como retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual. Un factor distintivo es que se han encontrado niveles bajos de NGF en el líquido cefalorraquídeo de los niños con síndrome de Rett en comparación con los niños con autismo que tienen niveles relativamente normales a altos. Las terapias farmacéuticas con actividad similar al NGF pueden ser efectivas en el tratamiento del síndrome de Rett, incluido un mejor funcionamiento motor y cortical, así como una mayor comunicación social.
El deterioro de la neuroplasticidad y la alteración de los niveles de neurotrofinas están implicados en el trastorno bipolar. Se ha descubierto que el NGF está disminuido en general en personas con trastorno bipolar. Más específicamente, mientras está en un estado maníaco, el NGF es especialmente bajo. Esto conduce a un estado de ánimo elevado o irritable con aumento de energía y disminución de la necesidad de dormir mientras está en un estado maníaco . Esta disminución del NGF puede servir como marcador biológico al evaluar el estado actual de trastorno bipolar de una persona. Cuando se trata con litio , sus concentraciones de NGF aumentaron en la corteza frontal, el prosencéfalo límbico, el hipocampo y la amígdala.
Se ha encontrado un aumento de NGF cortical y subcortical en pacientes con enfermedad de Alzheimer. El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa con la que también se ha relacionado la desregulación de la señalización de NGF, lo que provoca un transporte retrógrado deficiente de NGF a ciertas áreas del cerebro. Este deterioro puede ser causado por una producción o uso atípico de receptores en el cerebro. Se ha demostrado que la estimulación de los receptores de NGF a través de la infusión de NGF aumenta el flujo sanguíneo y la memoria episódica verbal. Estas mejoras han sido más duraderas que otros tratamientos para la enfermedad de Alzheimer.
Además, se ha demostrado que el NGF desempeña un papel en varias enfermedades cardiovasculares , como la aterosclerosis coronaria , la obesidad , la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico . Los niveles plasmáticos reducidos de NGF y BDNF se han asociado con síndromes coronarios agudos y síndromes metabólicos. Se sabe que el NGF tiene propiedades insulinotrópicas, angiogénicas y antioxidantes. NGF suprime la ingesta de alimentos.
También se ha demostrado que NGF acelera la cicatrización de heridas. Existe evidencia de que podría ser útil en el tratamiento de úlceras cutáneas y úlceras de córnea .
Se ha observado que una mutación en el gen beta del NGF conduce a una pérdida de la percepción del dolor; Además, esta pérdida de dolor no está relacionada con un cambio en el desarrollo del SNC o en las capacidades mentales de los pacientes. Por lo tanto, este estudio destaca que puede haber diferentes vías por las cuales el gen NGF regula la percepción del dolor en comparación con el desarrollo de otros sistemas nerviosos.
En algunas enfermedades ginecológicas, se cree que una prostaglandina E2 elevada estimula la producción de NGF, lo que contribuye a la percepción del dolor y al aumento de la inflamación en la endometriosis .
Se han utilizado anticuerpos monoclonales contra NGF en ensayos clínicos para modular el dolor. Uno de ellos es tanezumab , otro es fulranumab .
Diverso
El factor de crecimiento nervioso puede contribuir a aumentar la longevidad y la capacidad mental. La centenaria Rita Levi-Montalcini tomó una solución diaria en forma de gotas para los ojos y ha declarado que su cerebro está más activo ahora que hace cuatro décadas. En 2014, investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur mostraron que el nivel de NGF es elevada en personas que realizan una única sesión de yoga de 20 minutos que implica OM el canto y el pranayama Thirumoolar , en comparación con un grupo control.
Interacciones
Se ha demostrado que el factor de crecimiento nervioso interactúa con el receptor quinasa A de la tropomiosina y p75NTR (LNGFR) .
Recientemente se ha sugerido que la dehidroepiandrosterona (DHEA) puede estimular la expresión de NGF . La DHEA también puede actuar como un agonista de TrkA y p75NTR y activar las vías del NGF, demostrando actividades neurotróficas similares a las del NGF.
La hormona adrenocorticotrófica (ACTH) también puede regular al alza la expresión de NGF en el cerebro.
Ver también
- Orientación a proteínas
- Sistema nervioso
- Factor de crecimiento nervioso VGF inducible , una proteína cuya expresión es inducida por NGF
- Neurotropina
- Neurotropina-3
- Neurotropina-4
- Receptor del factor de crecimiento nervioso
- Factor de crecimiento
- Factor neurotrófico derivado del cerebro
- Hericium erinaceus, un hongo comestible que ha demostrado potenciar el NGF
- Huperzine A, un alcaloide derivado de la hierba que parece estimular el NGF
- Polygala tenuifolia, una hierba china que ha demostrado aumentar la secreción de NGF en los astrocitos
- Therapygenetics : muestra cómo los genes NGF predicen el resultado del tratamiento para la terapia cognitivo-conductual
Referencias
enlaces externos
- Nerve + Growth + Factor en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- NCBI: factor de crecimiento nervioso (polipéptido beta)
- NGF para fines terapéuticos corneales
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01138 (factor de crecimiento del nervio beta humano) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01139 (factor de crecimiento del nervio beta del ratón) en el PDBe-KB .