Neurexina - Neurexin

neurexina 1
Diagrama de cinta 3D de alfa-neurexina 1
Identificadores
Símbolo	NRXN1
Gen NCBI	9378
HGNC	8008
OMIM	600565
RefSeq	NM_001135659.1
UniProt	Q9ULB1
Otros datos
Lugar	Chr. 2 p16.3
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Las neurexinas ( NRXN ) son una familia de proteínas de adhesión celular presinápticas que tienen funciones en la conexión de neuronas en la sinapsis . Se encuentran principalmente en la membrana presináptica y contienen un solo dominio transmembrana . El dominio extracelular interactúa con proteínas en la hendidura sináptica, sobre todo neuroligina , mientras que la porción citoplásmica intracelular interactúa con proteínas asociadas con exocitosis. Neurexin y neuroligin "se dan la mano", lo que resulta en la conexión entre las dos neuronas y la producción de una sinapsis. Las neurexinas median la señalización a través de la sinapsis e influyen en las propiedades de las redes neuronales mediante la especificidad de la sinapsis. Las neurexinas se descubrieron como receptores para la α-latrotoxina , una toxina específica de vertebrados en el veneno de la araña viuda negra que se une a los receptores presinápticos e induce la liberación masiva de neurotransmisores. En los seres humanos, las alteraciones en los genes que codifican las neurexinas están implicadas en el autismo y otras enfermedades cognitivas, como el síndrome de Tourette y la esquizofrenia .

Estructura

En los mamíferos, la neurexina está codificada por tres genes diferentes ( NRXN1 , NRXN2 y NRXN3 ), cada uno controlado por dos promotores diferentes , un alfa (α) aguas arriba y un beta (β) aguas abajo, lo que da como resultado alfa-neurexinas 1-3 (α- neurexinas 1-3) y beta-neurexinas 1-3 (β-neurexinas 1-3). Además, hay empalmes alternativos en 5 sitios en α-neurexina y 2 en β-neurexina; son posibles más de 2000 variantes de empalme, lo que sugiere su papel en la determinación de la especificidad de la sinapsis.

Las proteínas codificadas son estructuralmente similares a laminina , hendidura y agrina , otras proteínas involucradas en la guía de axones y la sinaptogénesis . Las α-neurexinas y las β-neurexinas tienen dominios intracelulares idénticos pero dominios extracelulares diferentes. El dominio extracelular de la α-neurexina está compuesto por tres repeticiones de neurexina, cada una de las cuales contiene dominios LNS (laminina, neurexina, globulina fijadora de hormonas sexuales) - EGF (factor de crecimiento epidérmico) - LNS. N1α se une a una variedad de ligandos que incluyen neuroliginas y receptores GABA , aunque las neuronas de cada tipo de receptor expresan neurexinas. Las β-neurexinas son versiones más cortas de las α-neurexinas, que contienen solo un dominio LNS. Las β-neurexinas (ubicadas presinápticamente) actúan como receptores de neuroligina (ubicadas postsinápticamente). Además, también se ha encontrado que la β-neurexina juega un papel en la angiogénesis .

El extremo C de la sección intracelular corta de ambos tipos de neurexinas se une a la sinaptotagmina y a los dominios PDZ (densidad postsináptica (PSD) -95 / discos grandes / zona-occludens-1) de CASK y Mint . Estas interacciones forman conexiones entre vesículas sinápticas intracelulares y proteínas de fusión. Por tanto, las neurexinas juegan un papel importante en el ensamblaje de la maquinaria presináptica y postsináptica.

Trans-sinapsis, los dominios extracelulares de LNS tienen una región funcional, la superficie hipervariable, formada por bucles que llevan 3 inserciones de empalme. Esta región rodea un ion Ca ²⁺ coordinado y es el sitio de unión de la neuroligina, lo que da como resultado un complejo dependiente de Ca ^{2+ de} neurexina-neuroligina en la unión de las sinapsis químicas.

Expresión y función

Las neurexinas se distribuyen de manera difusa en las neuronas y se concentran en las terminales presinápticas a medida que las neuronas maduran. Existe un diálogo trans-sináptico entre neurexina y neuroligina. Este disparador bidireccional ayuda en la formación de sinapsis y es un componente clave para modificar la red neuronal. La sobreexpresión de cualquiera de estas proteínas provoca un aumento en los sitios de formación de sinapsis, lo que proporciona evidencia de que la neurexina desempeña un papel funcional en la sinaptogénesis. Por el contrario, el bloqueo de las interacciones de la β-neurexina reduce el número de sinapsis excitadoras e inhibidoras. No está claro cómo exactamente la neurexina promueve la formación de sinapsis. Una posibilidad es que la actina se polimerice en el extremo de la cola de la β-neurexina, que atrapa y estabiliza la acumulación de vesículas sinápticas. Esto forma un ciclo de alimentación hacia adelante, donde pequeños grupos de β-neurexinas reclutan más β-neurexinas y proteínas de andamiaje para formar un gran contacto adhesivo sináptico.

Unión neurexina-neuroligina

El diálogo trans-sináptico entre neurexina y neuroligina organiza la aposición de la maquinaria presináptica y postsináptica mediante el reclutamiento de proteínas de andamiaje y otros elementos sinápticos como los receptores NMDA , CASK y sinaptotagmina , todos los cuales son necesarios para que exista una sinapsis.

Las diferentes combinaciones de neurexina a neuroligina y el empalme alternativo de los genes de neuroligina y neurexina controlan la unión entre neuroliginas y neurexinas, lo que aumenta la especificidad de la sinapsis. Las neurexinas solas son capaces de reclutar neuroliginas en las células postsinápticas hacia una superficie dendrítica, lo que da como resultado receptores de neurotransmisores agrupados y otras proteínas y maquinaria postsinápticas. Sus socios neuroliginosos pueden inducir terminales presinápticos mediante el reclutamiento de neurexinas. Por tanto, la formación de sinapsis puede ser provocada en cualquier dirección por estas proteínas. Las neuroliginas y neurexinas también pueden regular la formación de sinapsis glutamatérgicas (excitadoras) y contactos GABAérgicos (inhibidores) utilizando un enlace de neuroligina. La regulación de estos contactos sugiere que la unión de neurexina-neuroligina podría equilibrar la entrada sináptica o mantener una proporción óptima de contactos excitadores e inhibidores.

Socios interactivos adicionales

Las neurexinas no solo se unen a la neuroligina. Los compañeros de unión adicionales de la neurexina son el distroglicano y las neuroexofilinas. El distroglicano depende del Ca ²⁺ y se une preferentemente a las α-neurexinas en los dominios LNS que carecen de inserciones de empalme. En ratones, una deleción de distroglicano provoca un deterioro de la potenciación a largo plazo y anomalías del desarrollo similares a la distrofia muscular; sin embargo, la transmisión sináptica inicial es normal. Las neuroexofilinas son independientes de Ca ²⁺ y se unen exclusivamente a las α-neurexinas en el segundo dominio LNS. El aumento de las respuestas de sobresalto y la coordinación motora deteriorada de los ratones knockout de neuroexofilina indican que las neuroexofilinas tienen un papel funcional en ciertos circuitos. La importancia de la relación entre la neurexina y el distroglicano o las neuroexofilinas aún no está clara.

Distribución de especies

Los miembros de la familia de las neurexinas se encuentran en todos los animales, incluidos los metazoos basales como porifera (esponjas), cnidaria (medusas) y ctenophora ( medusas en peine). Porifera carece de sinapsis, por lo que su papel en estos organismos no está claro.

También se han encontrado homólogos de α-neurexina en varias especies de invertebrados, incluidas Drosophila, Caenorhabditis elegans, abejas y Aplysia. En Drosophila melanogaster, los genes NRXN (solo una α-neurexina) son críticos en el ensamblaje de las uniones neuromusculares glutamatérgicas, pero son mucho más simples. Sus roles funcionales en los insectos probablemente sean similares a los de los vertebrados.

Papel en la maduración sináptica

Se ha descubierto que la neurexina y la neuroligina son activas en la maduración de la sinapsis y la adaptación de la fuerza sináptica. Los estudios en ratones knockout muestran que el equipo de unión trans-sináptica no aumenta el número de sitios sinápticos, sino que aumenta la fuerza de las sinapsis existentes. La eliminación de los genes de neurexina en los ratones afectó significativamente la función sináptica, pero no alteró la estructura sináptica. Esto se atribuye al deterioro de los canales de iones específicos activados por voltaje. Si bien la neuroligina y la neurexina no son necesarias para la formación sináptica, son componentes esenciales para una función adecuada.

Importancia clínica y aplicaciones

Estudios recientes relacionan mutaciones en genes que codifican neurexina y neuroligina con un espectro de trastornos cognitivos, como los trastornos del espectro autista (TEA), la esquizofrenia y el retraso mental . Las enfermedades cognitivas siguen siendo difíciles de comprender, ya que se caracterizan por cambios sutiles en un subgrupo de sinapsis en un circuito, más que por deterioro de todos los sistemas en todos los circuitos. Dependiendo del circuito, estos cambios sutiles de sinapsis pueden producir diferentes síntomas neurológicos, lo que lleva a la clasificación de diferentes enfermedades. Existen contraargumentos a la relación entre los trastornos cognitivos y estas mutaciones, lo que impulsa una mayor investigación sobre los mecanismos subyacentes que producen estos trastornos cognitivos.

Autismo

El autismo es un trastorno del neurodesarrollo que se caracteriza por deficiencias cualitativas en el comportamiento social y la comunicación, que a menudo incluyen patrones de comportamiento restringidos y repetitivos. Incluye un subconjunto de tres trastornos: trastorno desintegrativo infantil (CDD), síndrome de Asperger (AS) y trastorno generalizado del desarrollo, no especificado de otra manera (PDD-NOS). Un pequeño porcentaje de pacientes con TEA presenta mutaciones únicas en genes que codifican moléculas de adhesión celular de neuroligina-neurexina. La neurexina es crucial para la función sináptica y la conectividad, como se destaca en un amplio espectro de fenotipos del neurodesarrollo en individuos con deleciones de neurexina. Esto proporciona una fuerte evidencia de que las deleciones de neurexina dan como resultado un mayor riesgo de TEA e indican la disfunción de la sinapsis como el posible sitio del origen del autismo. Los experimentos con ratones KO α-neurexina II (Nrxn2α) del Dr. Steven Clapcote et al. Demuestran un papel causal de la pérdida de Nrxn2α en la génesis de los comportamientos relacionados con el autismo en ratones.

Esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquiátrica debilitante con múltiples genes y exposiciones ambientales involucradas en su génesis. Investigaciones posteriores indican que la deleción del gen NRXN1 aumenta el riesgo de esquizofrenia. Las duplicaciones y deleciones genómicas a nivel micro, conocidas como variantes del número de copias (CNV), a menudo son la base de los síndromes del desarrollo neurológico. Las exploraciones genómicas sugieren que los individuos con esquizofrenia tienen variantes estructurales raras que eliminan o duplican uno o más genes. Como estos estudios solo indican un mayor riesgo, se necesitan más investigaciones para dilucidar los mecanismos subyacentes de la génesis de las enfermedades cognitivas.

Discapacidad intelectual y síndrome de Tourette

De manera similar a la esquizofrenia, los estudios han demostrado que la discapacidad intelectual y el síndrome de Tourette también se asocian con deleciones de NRXN1 . Un estudio reciente muestra que los genes 1-3 de NRXN son esenciales para la supervivencia y juegan un papel fundamental y superpuesto entre sí en el desarrollo neurológico. Estos genes se han alterado directamente en el síndrome de Tourette por reordenamientos genómicos independientes. Otro estudio sugiere que las mutaciones de NLGN4 pueden asociarse con un amplio espectro de afecciones neuropsiquiátricas y que los portadores pueden verse afectados por síntomas más leves.

Ver también

• Molécula de adhesión celular
• Sinaptogénesis

Referencias

enlaces externos

• Los científicos señalan los defectos de la neurexina 1 en el autismo