Mitraginina - Mitragynine
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| Estatus legal | |
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| Identificadores | |
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| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 23 H 30 N 2 O 4 |
| Masa molar | 398,503 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| Punto de fusion | 102–106 ° C |
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La mitraginina es un alcaloide basado en indol y el alcaloide activo más abundante en la planta del sudeste asiático Mitragyna speciosa , comúnmente conocida como kratom . La concentración total de alcaloides en hojas secas varía de 0,5 a 1,5%. En las variedades tailandesas, la mitraginina es el componente más abundante (hasta el 66% del total de alcaloides), mientras que la 7-hidroximitraginina es un componente menor (hasta el 2% del contenido total de alcaloides). En las variedades de kratom de Malasia, la mitraginina está presente en una concentración más baja (12% del total de alcaloides). Estas preparaciones se consumen por vía oral y normalmente implican hojas de kratom secas que se elaboran en té o se muelen y se colocan en cápsulas. El consumo de mitraginina con fines medicinales y recreativos se remonta a siglos, aunque el uso temprano se limitó principalmente a los países del sudeste asiático como Indonesia y Tailandia, donde la planta crece de forma autóctona. Aún hoy, se informa que la hoja de kratom es la droga ilícita más comúnmente consumida en Tailandia, donde se incluyó como sustancia controlada en 1943. Recientemente, el uso de mitraginina se ha extendido por Europa y América como droga recreativa y medicinal. Mientras que la investigación sobre los efectos del kratom ha comenzado a surgir, las investigaciones sobre el compuesto activo mitraginina son menos comunes.
Usos
Médico
En abril de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) había declarado que no había usos clínicos aprobados para el kratom y que no había evidencia de que el kratom fuera seguro o eficaz para tratar ninguna afección. Esto reiteró la conclusión de un informe anterior del Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías (OEDT): en 2015, el kratom no había sido aprobado para ningún uso médico. En 2018, la FDA había notado, en particular, que no se habían realizado ensayos clínicos para estudiar la seguridad y eficacia del kratom en el tratamiento de la adicción a los opioides. A partir de 2013, la Administración de Control de Drogas de los Estados Unidos también declaró: "No existe un uso médico legítimo para el kratom".
Etnofarmacología
Antinocicepción
Los extractos de kratom que contienen mitraginina, con su conjunto de alcaloides y otros productos naturales que los acompañan , se han utilizado por sus propiedades de mitigación del dolor (es decir, antinocicepción) percibidas durante al menos un siglo. En el sudeste asiático, el consumo de mitraginina de las preparaciones de kratom de hoja entera es común entre los trabajadores que informan que utilizan el estimulante suave del kratom y las propiedades antinociceptivas percibidas del kratom para aumentar la resistencia y aliviar el dolor mientras trabajan. En un estudio de laboratorio en un modelo de rata en 2016, los extractos que contienen alcaloides de kratom dieron evidencia de la inducción de naloxona efectos antinociceptivos -Reversible en placa calefactora y retirada de la cola pruebas a un nivel comparable a la oxicodona .
Dolor crónico
El kratom se usa comúnmente en los Estados Unidos como autotratamiento para el dolor y la abstinencia de opioides. Una revisión de 2019 de la literatura existente sugirió el potencial del kratom como terapia de sustitución para el dolor crónico.
Abstinencia de opioides
Ya en el siglo XIX, se informó que la mitraginina ingerida a través de las hojas de kratom se usaba para el tratamiento de la adicción al opio y la abstinencia. A partir de 2018, la revisión de los aspectos de salud mental del uso de kratom menciona el reemplazo y la abstinencia de opioides como las principales motivaciones para el uso de kratom: casi el 50% de los aproximadamente 8,000 usuarios de kratom encuestados en un estudio indicaron que el uso de kratom resultó en una reducción o interrupción del uso de opioides . Algunos modelos animales de abstinencia de opioides sugieren que la mitraginina puede suprimir y mejorar la abstinencia de otros agonistas opioides, por ejemplo, después de la administración crónica de morfina en pez cebra .
Recreativo
Se cree que la mitraginina y su metabolito 7-hidroximitraginina son la base de los efectos del kratom. El consumo de hojas de kratom secas produce diferentes respuestas según la dosis consumida. En dosis bajas, se informa que la planta induce un efecto estimulante leve, mientras que se informa que dosis más grandes producen sedación y antinocicepción típicas de los opioides. Se ha encontrado que la concentración de mitraginina y otros alcaloides en el kratom varía entre las cepas particulares de la planta, lo que también indica efectos específicos de la cepa del consumo. Los extractos de kratom a menudo se mezclan con otros compuestos psicoactivos de fácil obtención, como los que se encuentran en los medicamentos para la tos de venta libre, para potenciar los efectos de los niveles concentrados de mitraginina. Los efectos adversos asociados con el consumo de preparaciones de M. speciosa que contienen mitraginina incluyen un impacto negativo en la cognición; Además, el potencial de uso indebido de mitraginina y alcaloides relacionados se ha documentado en estudios con animales, incluso mediante el uso de la prueba de preferencia de lugar condicionada (CPP), que indicó un efecto de recompensa distintivo para la 7-hidroximitraginina.
Dependencia y abstinencia
Debido a su actividad sobre los receptores opioides, la mitraginina en sí misma puede provocar dependencia y provocar síntomas de abstinencia cuando se suspende. Los consumidores habituales informan síntomas de abstinencia comparables a los de otros opioides tras la interrupción del kratom. Un estudio de 2014 que incluyó a 1118 usuarios masculinos de kratom indicó que más de la mitad de los usuarios habituales (67% del total de sujetos) experimentaron abstinencia al intentar interrumpir el kratom con síntomas que incluían dolor, espasmos musculares e insomnio. En un estudio que siguió a 239 usuarios masculinos de kratom en Malasia que consumían entre 40 y 240 mg de mitraginina por día, el 89% indicó un intento previo de suspender el consumo de kratom que resultó en síntomas de abstinencia que van desde leves (65% de los sujetos) a moderados / severos ( 35% de los sujetos). En el mismo estudio, los síntomas de abstinencia variaron desde síntomas físicos como náuseas, diarrea y espasmos musculares hasta síntomas psicológicos como inquietud, ansiedad e ira, pero duraron menos de 3 días para la mayoría de los sujetos. Sin embargo, los resultados de este estudio pueden quedar confusos por la adición ocasional de otras sustancias en la preparación de mitraginina, como dextrometorfano y benzodiazepinas , que podrían contribuir a los síntomas de abstinencia. En un estudio en animales, se observaron síntomas de abstinencia de mitraginina después de 14 días de inyecciones ip de mitraginina en ratones e incluyeron manifestaciones de ansiedad, castañeteo de dientes y piloerección , todos los cuales son signos característicos de la abstinencia de opioides en ratones y son comparables a los síntomas de abstinencia de morfina.
Farmacología
Farmacodinámica
La mitraginina actúa sobre una variedad de receptores en el SNC , sobre todo los receptores opioides mu , delta y kappa . La naturaleza de la interacción de las mitragininas con los receptores opioides aún no se ha clasificado completamente, y algunos informes sugieren una actividad agonista parcial en el receptor opioide mu y otros sugieren una actividad agonista completa . Además, se sabe que la mitraginina también interactúa con los receptores opioides delta y kappa , pero estas interacciones siguen siendo ambiguas y algunos informes indican que la mitraginina es un antagonista competitivo delta y kappa y otros un agonista completo de estos receptores. En cualquier caso, se informa que la mitraginina tiene menor afinidad por los receptores delta y kappa en comparación con los receptores mu. También se sabe que la mitraginina interactúa con la dopamina D2 , la adenosina , la serotonina y los receptores adrenérgicos alfa-2 , aunque no se comprende completamente la importancia de estas interacciones. Además, varios informes de la farmacología de la mitraginina indican una actividad agonista potencial sesgada que favorece las vías de señalización de la proteína G independientes del reclutamiento de beta-arrestina , un componente principal en la depresión respiratoria inducida por opioides .
Farmacocinética
Los análisis farmacocinéticos se han realizado en gran medida en roedores vivos, así como en microsomas de roedores y humanos . Debido a la heterogeneidad del análisis y la escasez de experimentos en humanos realizados hasta ahora, el perfil farmacocinético de la mitraginina no está completo. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos iniciales en humanos han arrojado información preliminar. En un estudio de 10 voluntarios sanos que tomaron mitraginina administrada por vía oral a partir de preparaciones de hojas enteras, la mitraginina pareció tener una vida media mucho más prolongada que los agonistas opioides típicos (7-39 horas) y alcanzó la concentración plasmática máxima en 1 hora de su administración.
Metabolismo
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| CYP | 1A2 | 3A4 | 2D6 |
|---|---|---|---|
| IC 50 (ug / ml) | 39 (6) | 0,78 (6) | 3,6 (3) , 0,636 (6) |
La mitraginina se metaboliza principalmente en el hígado y produce muchos metabolitos durante la fase I y la fase II.
Fase I
Durante el metabolismo de fase I, la mitraginina sufre hidrólisis del grupo éster metílico en C16 así como o-desmetilación de ambos grupos metoxi en las posiciones 9 y 17. Después de este paso, las reacciones de oxidación y reducción convierten los intermedios de aldehído en alcoholes y ácidos carboxílicos . Se sabe que las enzimas metabólicas P450 facilitan el metabolismo de fase I de la mitraginina, que según se informa tiene un efecto inhibidor sobre múltiples enzimas P450, lo que aumenta la posibilidad de interacciones farmacológicas adversas.
Fase II
Durante el metabolismo de fase II , los metabolitos de fase I se someten a glucuronidación y sulfatación para formar múltiples conjugados de glucurónido y sulfato, que se eliminan a través de la orina.
Toxicología
La toxicidad de la mitraginina en humanos se desconoce en gran medida, ya que los estudios que examinan la toxicidad de la mitraginina hasta ahora han utilizado animales que parecen tener diferencias significativas específicas de especie en la tolerancia a la mitraginina. Sin embargo, la toxicidad de la mitraginina en humanos rara vez se informa, aunque se han informado ejemplos específicos de convulsiones y toxicidad hepática en consumidores de kratom. Debido a la inhibición de la enzima P450 , la combinación de mitraginina con otros fármacos plantea una gran preocupación con respecto a las reacciones adversas a la mitraginina. Como tal, las muertes que involucran mitraginina tienden a involucrar medicamentos adicionales, incluidos otros opioides y supresores de la tos. Las pruebas de toxicología post mortem indican una amplia gama de concentraciones de mitraginina en sangre que van desde 10 mcg / L hasta 4800 mcg / L, lo que dificulta el cálculo de lo que constituye una dosis tóxica. Se sugiere que tales variaciones en las concentraciones sanguíneas son el resultado de diferencias en los ensayos de toxicología utilizados y cuánto tiempo después de la sobredosis se realizaron los ensayos.
Legalidad
En los Estados Unidos, el kratom y sus ingredientes activos no están programados bajo las pautas de la DEA . A pesar del estatus legal actual de la planta y sus componentes, la legalidad del kratom ha sido turbulenta durante los últimos años. En agosto de 2016, la DEA emitió un informe de intención indicando que la mitraginina y la 7-hidroximitraginina se someterían a una programación de emergencia y se colocarían en la clasificación del programa 1 hasta nuevo aviso, lo que haría que el kratom fuera estrictamente ilegal y, por lo tanto, obstaculizaría la investigación sobre sus componentes activos. Poco después de este informe de intenciones, la DEA enfrentó una oposición pública y administrativa significativa en la forma de una petición de la casa blanca firmada por 140,000 ciudadanos y una carta al administrador de la DEA respaldada por 51 miembros de la Cámara de Representantes que se oponían a la programación propuesta. Esta oposición llevó a la DEA a retirar su informe de intenciones en octubre de 2016, lo que permitió una investigación sin obstáculos sobre los posibles beneficios y riesgos para la salud asociados con la mitraginina y otros alcaloides en la planta de kratom. Actualmente, el kratom y sus componentes activos no están programados y se venden legalmente en tiendas y en línea en los Estados Unidos, excepto en algunos estados. Sin embargo, a partir de junio de 2019, la FDA continúa advirtiendo a los consumidores que no utilicen Kratom y, al mismo tiempo, aboga por más investigaciones para comprender mejor el perfil de seguridad de Kratom .
Limitaciones de la investigación
Las inconsistencias en la dosificación, la pureza y el uso concomitante de fármacos dificultan la evaluación de los efectos de la mitraginina en humanos. Por el contrario, los estudios en animales controlan dicha variabilidad, pero ofrecen información traducible limitada relevante para los seres humanos. Dejando a un lado las limitaciones experimentales, se ha descubierto que la mitraginina interactúa con una variedad de receptores, aunque la naturaleza y el alcance de las interacciones entre los receptores aún no se han caracterizado completamente. Además, la toxicidad de la mitraginina y los alcaloides de kratom asociados aún no se ha determinado completamente en humanos, ni tampoco el riesgo de sobredosis. Se necesitan más estudios para evaluar la seguridad y la posible utilidad terapéutica.