Dextrometorfano - Dextromethorphan

Dextrometorfano
Dextrometorfano.svg
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Datos clinicos
Pronunciación / ˌ d ɛ k . s t r . m ə theta ɔ r ˌ f æ n /
DEK -stroh-məth- O -fan
Nombres comerciales Robitussin, Delsym, DM, DexAlone, Duract, otros
AHFS / Drugs.com Monografía
MedlinePlus a682492

Categoría de embarazo
Vías de
administración
Oral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad 11%
Metabolismo Enzimas hepáticas (hígado): CYP2D6 mayor , CYP3A4 menor y CYP3A5 menor
Vida media de eliminación 2 a 4 horas ( metabolizadores rápidos ); 24 horas ( metabolizadores lentos )
Excreción Renal
Identificadores
  • (4b S , 8a R , 9 S ) -3-Metoxi-11-metil-6,7,8,8a, 9,10-hexahidro-5 H -9,4b- (epiminoetano) fenantreno
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA 100.004.321 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula C 18 H 25 N O
Masa molar 271,404  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Punto de fusion 111 ° C (232 ° F)
  • CN1CC [C @@] 23CCCC [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] 1Cc4c3cc (cc4) OC
  • EnChI = 1S / C18H25NO / c1-19-10-9-18-8-4-3-5-15 (18) 17 (19) 11-13-6-7-14 (20-2) 12-16 ( 13) 18 / h6-7,12,15,17H, 3-5,8-11H2,1-2H3 / t15-, 17 +, 18 + / m1 / s1 chequeY
  • Clave: MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N chequeY
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Dextrometorfano , a menudo referido como DXM , es un medicamento utilizado con mayor frecuencia como un supresor de la tos en over-the-counter frío y la tos medicamentos. Se vende en forma de jarabe , tableta, aerosol y pastilla .

Es en el morfinano clase de medicamentos con sedantes , disociativos , y estimulantes propiedades (en dosis más bajas). El dextrometorfano no tiene una afinidad significativa por la actividad del receptor opioide mu típica de los compuestos de morfinano y ejerce sus efectos terapéuticos a través de varios otros receptores. En su forma pura, el dextrometorfano se presenta como un polvo blanco.

El dextrometorfano también se usa de forma recreativa . Cuando se exceden las dosis aprobadas, el dextrometorfano actúa como alucinógeno disociativo . Tiene múltiples mecanismos de acción , incluidas acciones como inhibidor no selectivo de la recaptación de serotonina y agonista del receptor sigma-1 . El dextrometorfano y su principal metabolito , el dextrorfano , también bloquean el receptor de NMDA en dosis altas, lo que produce efectos similares a otros anestésicos disociativos como la ketamina , el óxido nitroso y la fenciclidina . Fue patentado en 1949 y aprobado para uso médico en 1953.

Usos médicos

Jarabe para la tos de dextrometorfano de marca de la tienda

Supresión de la tos

El uso principal del dextrometorfano es como supresor de la tos , para el alivio temporal de la tos causada por irritación leve de la garganta y los bronquios (como la que comúnmente acompaña a la gripe y el resfriado común ), así como las que resultan de las partículas irritantes inhaladas. Sin embargo, estudios controlados han encontrado que la eficacia sintomática del dextrometorfano es similar a la del placebo.

Trastornos neuropsiquiátricos

En 2010, la FDA aprobó el fármaco combinado dextrometorfano / quinidina para el tratamiento del afecto pseudobulbar (risa / llanto incontrolable). El dextrometorfano es el agente terapéutico real en la combinación; la quinidina simplemente sirve para inhibir la degradación enzimática del dextrometorfano y, por lo tanto, aumenta sus concentraciones circulantes mediante la inhibición de CYP2D6 .

En 2013, un ensayo clínico aleatorizado encontró que el dextrometorfano puede reducir el malestar general y la duración de los síntomas de abstinencia asociados con el trastorno por consumo de opioides . Cuando se combinó con clonidina , el dextrometorfano redujo el tiempo total necesario para que los síntomas de abstinencia alcanzaran su punto máximo en 24 horas, al tiempo que redujo la gravedad de los síntomas en comparación con la clonidina sola.

El medicamento combinado dextrometorfano / bupropión está en ensayos clínicos por Axsome Therapeutics para el trastorno depresivo mayor , con la designación de vía rápida otorgada por la FDA en 2017. La combinación mostró resultados positivos en los ensayos clínicos de fase 2 y fase 3.

Contraindicaciones

Debido a que el dextrometorfano puede desencadenar una liberación de histamina ( reacción alérgica ), los niños atópicos , que son especialmente susceptibles a las reacciones alérgicas, deben recibir dextrometorfano solo si es absolutamente necesario y solo bajo la estricta supervisión de un profesional de la salud.

Efectos adversos

Los efectos secundarios del dextrometorfano a dosis terapéuticas normales pueden incluir:

Un efecto secundario poco común es la depresión respiratoria .

Neurotoxicidad

Se pensaba que el dextrometorfano causaba las lesiones de Olney cuando se administraba por vía intravenosa ; sin embargo, más tarde se demostró que esto no era concluyente, debido a la falta de investigación en humanos. Las pruebas se realizaron en ratas, dándoles 50 mg o más todos los días durante un mes. Se han observado cambios neurotóxicos, incluida la vacuolización, en las cortezas cingulada posterior y retroesplenial de ratas a las que se les administraron otros antagonistas del receptor de NMDA como PCP, pero no con dextrometorfano.

Dependencia y abstinencia

En muchos casos documentados, el dextrometorfano ha producido dependencia psicológica en personas que lo usaban de forma recreativa. Se considera menos adictivo que el otro supresor de la tos opiáceo débil común, la codeína . Dado que el dextrometorfano también actúa como un inhibidor de la recaptación de serotonina, los usuarios informan que el uso recreativo regular durante un período prolongado puede causar síntomas de abstinencia similares a los del síndrome de suspensión de antidepresivos . Además, se han informado alteraciones en el sueño, los sentidos, el movimiento, el estado de ánimo y el pensamiento.

Sobredosis

Efectos adversos del dextrometorfano en sobredosis a dosis de 3 a 10 veces la dosis terapéutica recomendada:

A dosis de 15 a 75 veces la dosis terapéutica recomendada:

La psicosis aguda episódica puede ocurrir cuando se toman altas dosis de dextrometorfano para uso recreativo, y pueden producirse una gran cantidad de síntomas psiquiátricos, incluida la disociación y otros síntomas similares a los de la PCP.

Interacciones

El dextrometorfano no debe tomarse con inhibidores de la monoaminooxidasa debido a la posibilidad de síndrome serotoninérgico , que es una afección potencialmente mortal que puede ocurrir rápidamente debido a la acumulación de una cantidad excesiva de serotonina en el cuerpo.

Los pacientes que toman dextrometorfano deben tener precaución al beber jugo de toronja o comer toronja, ya que los compuestos de la toronja afectan a varios medicamentos , incluido el dextrometorfano, a través de la inhibición del sistema del citocromo P450 en el hígado y pueden conducir a una acumulación excesiva del medicamento. que aumenta y prolonga los efectos. Generalmente se recomienda evitar la toronja y los jugos de toronja (especialmente jugo de toronja blanca, pero que también incluyen otras frutas cítricas como bergamota y lima , así como una serie de frutas no cítricas) mientras se usa dextrometorfano y muchos otros medicamentos.

Farmacología

Farmacodinamia

Dextrometorfano y metabolito
Sitio DXM DXO Especies Árbitro
NMDAR
(MK-801)
2,120–8,945 486–906 Rata
σ 1 142–652 118–481 Rata
σ 2 11.060–22.864 11.325-15.582 Rata
MOR 1.280
ND
420
> 1000
Rata
Humana

INSECTO 11,500 34,700 Rata
KOR 7.000 5.950 Rata
SERT 23–40 401–484 Rata
NETO ≥240 ≥340 Rata
DAT > 1000 > 1000 Rata
5-HT 1A > 1000 > 1000 Rata
5-HT 1B / 1D 61% a 1 μM 54% a 1 μM Rata
5-HT 2A > 1000 > 1000 Rata
α 1 > 1000 > 1000 Rata
α 2 60% a 1 μM > 1000 Rata
β > 1000 35% a 1 μM Rata
D 2 > 1000 > 1000 Rata
H 1 > 1000 95% a 1 μM Rata
maChRs > 1000 100% a 1 μM Rata
nAChRs 700–8,900
( IC 50 )
1.300-29.600
(IC 50 )
Rata
VDSC > 50.000 (IC 50 ) DAKOTA DEL NORTE Rata
Los valores son K i (nM), a menos que se indique lo contrario. Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

Se ha descubierto que el dextrometorfano posee las siguientes acciones (<1 μM) utilizando tejidos de rata:

El dextrometorfano es un profármaco del dextrorfano , que es el mediador real de la mayoría de sus efectos disociativos al actuar como un antagonista del receptor de NMDA más potente que el mismo dextrometorfano. No está del todo claro qué papel, si lo hay, juega el (+) - 3-metoximorfinano , el otro metabolito principal del dextrometorfano, en sus efectos.

Farmacocinética

Después de la administración oral, el dextrometorfano se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal , donde ingresa al torrente sanguíneo y atraviesa la barrera hematoencefálica .

En dosis terapéuticas, el dextrometorfano actúa de forma centralizada (lo que significa que actúa en el cerebro ) en contraposición a localmente (en el tracto respiratorio ). Eleva el umbral de tos, sin inhibir la actividad ciliar . El dextrometorfano se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y se convierte en el metabolito activo dextrorfano en el hígado por la enzima CYP2D6 del citocromo P450 . La dosis media necesaria para una terapia antitusiva eficaz es de entre 10 y 45 mg, según el individuo. La Sociedad Internacional para el Estudio de la Tos recomienda que "una primera dosis adecuada de medicamento es de 60 mg en el adulto y la dosis repetida debe ser poco frecuente en lugar de la recomendada una vez al día ".

El dextrometorfano tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 4 horas en individuos con un fenotipo de metabolizador extenso; esto aumenta a aproximadamente 13 horas cuando se administra dextrometorfano en combinación con quinidina . La duración de la acción después de la administración oral es de aproximadamente tres a ocho horas para el bromhidrato de dextrometorfano y de 10 a 12 horas para el dextrometorfano polistirex. Aproximadamente uno de cada 10 de la población caucásica tiene poca o ninguna actividad de la enzima CYP2D6, lo que lleva a niveles altos de fármaco de larga duración.

Metabolismo

Principales vías metabólicas de degradación del dextrometorfano, que son catalizadas por las monooxigenasas del citocromo P450 ( CYP3A4 y CYP2D6 ) y UDP-glucuronosiltransferasa (UGT).

El primer paso a través de la vena porta hepática da como resultado que parte del fármaco se metabolice por O-desmetilación en un metabolito activo del dextrometorfano llamado dextrorfano, el derivado 3-hidroxi del dextrometorfano. Se cree que la actividad terapéutica del dextrometorfano es causada tanto por el fármaco como por este metabolito. El dextrometorfano también sufre N-desmetilación (a 3-metoximorfinano o MEM) y conjugación parcial con ácido glucurónico y iones sulfato. Horas después de la terapia con dextrometorfano, (en humanos) los metabolitos (+) - 3-hidroxi-N-metilmorfinano, (+) - 3-morfinano y trazas del fármaco inalterado son detectables en la orina.

Un catalizador metabólico importante involucrado es la enzima citocromo P450 conocida como 2D6 o CYP2D6. Una parte significativa de la población tiene una deficiencia funcional en esta enzima y se conocen como metabolizadores lentos de CYP2D6. La O-desmetilación del dextrometorfano a dextrorfano contribuye a al menos el 80% del dextrorfano formado durante el metabolismo del dextrometorfano. Dado que el CYP2D6 es una vía metabólica importante en la inactivación del dextrometorfano, la duración de la acción y los efectos del dextrometorfano pueden incrementarse hasta tres veces en estos metabolizadores lentos . En un estudio en 252 estadounidenses, se encontró que el 84,3% eran metabolizadores "rápidos" (extensos), el 6,8% eran metabolizadores "intermedios" y el 8,8% eran metabolizadores "lentos" del dextrometorfano. Se conocen varios alelos para CYP2D6, incluidas varias variantes completamente inactivas. La distribución de alelos es desigual entre grupos étnicos .

Una gran cantidad de medicamentos son potentes inhibidores de CYP2D6 . Algunos tipos de medicamentos que se sabe que inhiben el CYP2D6 incluyen ciertos ISRS y antidepresivos tricíclicos , algunos antipsicóticos y el antihistamínico difenhidramina comúnmente disponible . Por lo tanto, existe el potencial de interacciones entre el dextrometorfano y los medicamentos que inhiben esta enzima, particularmente en metabolizadores lentos.

El dextrometorfano también es metabolizado por CYP3A4 . La N-desmetilación se logra principalmente mediante CYP3A4, lo que contribuye a que al menos el 90% del MEM se forme como metabolito primario del dextrometorfano.

Varias otras enzimas CYP están implicadas como vías secundarias del metabolismo del dextrometorfano. CYP2B6 es más eficaz que CYP3A4 en la N-desmetilación del dextrometorfano, pero dado que el individuo promedio tiene un contenido de CYP2B6 en el hígado mucho más bajo en comparación con CYP3A4, la mayor parte de la N-desmetilación del dextrometorfano es catalizada por CYP3A4.

Química

El dextrometorfano es el enantiómero dextrorrotatorio del levometorfano , que es el éter metílico del levorfanol , ambos analgésicos opioides . Se denomina de acuerdo con las reglas de la IUPAC como (+) - 3-metoxi-17-metil-9α, 13α, 14α- morfinano . En su forma pura, el dextrometorfano se presenta como un polvo blanco opalescente e inodoro. Es libremente soluble en cloroformo e insoluble en agua ; la sal de bromhidrato es soluble en agua hasta 1,5 g / 100 ml a 25 ° C. El dextrometorfano se encuentra comúnmente disponible como la sal de bromhidrato monohidratado, sin embargo, algunas formulaciones más nuevas de liberación prolongada contienen dextrometorfano unido a una resina de intercambio iónico basada en ácido poliestireno sulfónico . La rotación específica del dextrometorfano en el agua es de + 27,6 ° (20 ° C, línea D de sodio).

Síntesis

Existen varias rutas para la síntesis de dextrometorfano. Aunque muchas de las síntesis se conocen desde mediados del siglo XX, los investigadores todavía están trabajando hoy para desarrollar aún más la síntesis de dextrometorfano y, por ejemplo, para hacerla más amigable con el medio ambiente .

Esto incluye la síntesis mediante líquidos iónicos.

Separación de racematos

Dado que sólo uno de los estereoisómeros tiene el efecto deseado, la separación de una mezcla racémica de hidroxi N-metilmorfinano usando ácido tartárico y la subsiguiente metilación del grupo hidroxilo es un método adecuado. Al usar (D) -tartrato, el (+) - isómero permanece como el producto.

Separación de racematos para la síntesis de dextrometorfano

Esta vía sintética fue patentada por Roche en 1950.

Síntesis tradicional

La ruta sintética tradicional usa níquel Raney y se ha mejorado aún más con el tiempo, por ejemplo, mediante el uso de ibuprofeno y ACl 3 .

Síntesis tradicional de Dextrometorfano.svg

En general, es un método rentable con condiciones de reacción moderadas que es fácil de manejar y adecuado para la producción industrial.

Ciclización de Grewe

Síntesis de dextrometorfano a través de la ciclación de Grewe.svg

La ciclación de Grewe es más fácil de manejar en términos de los productos químicos utilizados, produce mayores rendimientos y una mayor pureza del producto.

Ciclización mejorada de Grewe

La formilación antes de la ciclación evita la escisión del éter como reacción secundaria y rinde más que sin N-sustitución o N-metilación. En este ejemplo, la purificación se realizó mediante la formación de una sal de brucina.

Síntesis de dextrometorfano a través de la ciclación mejorada de Grewe.svg

Este proceso también ha sido patentado por Roche.

Historia

El compuesto parental racémico racemorfano se describió por primera vez en una solicitud de patente suiza y estadounidense de Hoffmann-La Roche en 1946 y 1947, respectivamente; se concedió una patente en 1950. En 1952 se publicó una resolución de los dos isómeros de racemorfano con ácido tartárico , y el dextrometorfano se probó con éxito en 1954 como parte de una investigación financiada por la CIA y la Marina de los Estados Unidos sobre sustitutos no adictivos de la codeína . El dextrometorfano fue aprobado por la FDA en 1958 como antitusivo de venta libre . Como se esperaba inicialmente, el dextrometorfano fue una solución para algunos de los problemas asociados con el uso de fosfato de codeína como supresor de la tos, como la sedación y la dependencia de opiáceos , pero al igual que los anestésicos disociativos fenciclidina y ketamina, el dextrometorfano se asoció posteriormente con un uso no médico. .

Durante las décadas de 1960 y 1970, el dextrometorfano estuvo disponible en forma de tableta de venta libre con la marca Romilar. En 1973, Romilar fue retirado de los estantes después de una explosión en las ventas debido al uso indebido frecuente. Unos años más tarde, se introdujeron productos con un sabor desagradable (como Robitussin, Vicks-44 y Dextrotussion), pero luego los mismos fabricantes comenzaron a producir productos con mejor sabor. El advenimiento del acceso generalizado a Internet en la década de 1990 permitió a los usuarios difundir rápidamente información sobre el dextrometorfano, y se formaron grupos de discusión en línea sobre el uso y la adquisición de la droga. Ya en 1996, el polvo de bromhidrato de dextrometorfano se podía comprar a granel en los minoristas en línea, lo que permitía a los usuarios evitar consumir dextrometorfano en preparaciones de jarabe.

Los paneles de la FDA consideraron trasladar el dextrometorfano al estado de prescripción debido a su potencial de abuso, pero votaron en contra de la recomendación en septiembre de 2010, citando la falta de evidencia de que hacerlo solo con receta frenaría el abuso. Algunos estados han restringido la venta de dextrometorfano a adultos o han impuesto otras restricciones a su compra, similares a las de la pseudoefedrina . A partir del 1 de enero de 2012, se prohíbe la venta de dextrometorfano a menores en el estado de California y en el estado de Oregon a partir del 1 de enero de 2018, excepto con receta médica. Varios otros estados también han comenzado a regular las ventas de dextrometorfano a menores.

En Indonesia , la Agencia Nacional de Control de Alimentos y Medicamentos (BPOM-RI) prohibió la venta de medicamentos dextrometorfano de un solo componente con o sin receta. Indonesia es el único país del mundo que declara ilegal el dextrometorfano de un solo componente, incluso por prescripción médica, y los infractores pueden ser procesados ​​por ley. La Agencia Nacional Antinarcóticos (BNN RI) incluso ha amenazado con revocar las licencias de las farmacias y las droguerías si aún almacenan dextrometorfano, y notificará a la policía para su enjuiciamiento penal. Como resultado de esta regulación, se han retirado del mercado 130 medicamentos, pero los que contienen dextrometorfano multicomponente aún pueden venderse sin receta.

sociedad y Cultura

Márketing

Se puede utilizar en etiquetas genéricas y marcas de tiendas , Benylin DM, Mucinex DM, Camydex-20 tabletas, Robitussin , NyQuil , Dimetapp , Vicks , Coricidin , Delsym , TheraFlu , Charcoal D, Cinfatós y otras. Se ha utilizado en medicamentos falsificados.

Uso recreacional

Cápsulas de gel de dextrometorfano

Las preparaciones de venta libre que contienen dextrometorfano se han utilizado de maneras incompatibles con su etiquetado, a menudo como una droga recreativa. En dosis mucho más altas que las recomendadas médicamente, el dextrometorfano y su principal metabolito, el dextrorfano , actúa como un antagonista del receptor de NMDA , que produce estados alucinógenos disociativos algo similares a la ketamina y la fenciclidina . Puede producir distorsiones del campo visual: sensaciones de disociación , percepción corporal distorsionada, excitación y pérdida del sentido del tiempo. Algunos usuarios reportan euforia similar a un estimulante , particularmente en respuesta a la música. El dextrometorfano generalmente proporciona sus efectos recreativos de manera no lineal, de modo que se experimentan en etapas significativamente variadas. Estas etapas se denominan comúnmente "mesetas". Estas mesetas están numeradas del uno al cuatro, siendo la primera la que tiene los efectos más suaves y la cuarta la más intensa. Se dice que cada meseta viene con diferentes efectos y experiencias relacionados. Se dice que la primera meseta induce euforia musical y estimulación leve, comparada con la de MDMA . La segunda meseta se asemeja al estado de embriaguez y euforia al mismo tiempo, con euforia, sedación y alucinaciones menores. La tercera meseta induce un estado disociativo significativo que a menudo puede causar ansiedad en los usuarios. Se dice que alcanzar la cuarta meseta provoca una sedación extrema y un estado alucinatorio significativo, así como una disociación completa de la realidad. Los adolescentes tienden a tener una mayor probabilidad de usar medicamentos relacionados con el dextrometorfano, ya que son más fáciles de acceder y una forma más fácil de hacer frente a los trastornos psiquiátricos.

Investigar

El fármaco combinado dextrometorfano / quinidina (AVP-923), utilizado tradicionalmente para tratar el afecto pseudobulbar , está bajo investigación para el tratamiento de una variedad de otras afecciones neurológicas y neuropsiquiátricas, incluida la agitación asociada con la enfermedad de Alzheimer y el trastorno depresivo mayor . El dextrometorfano se está estudiando actualmente para su uso en la depresión resistente al tratamiento , aunque los primeros estudios han arrojado resultados mixtos. El síndrome serotoninérgico puede resultar del uso combinado de dextrometorfano y antidepresivos serotoninérgicos como los ISRS o los IMAO , pero se necesitan más investigaciones para determinar si se necesitan dosis de dextrometorfano más allá de las que normalmente se usan terapéuticamente para producir este efecto.

Ver también

Ver también

Referencias

enlaces externos