LRRK2 - LRRK2
La cinasa de repetición rica en leucina 2 ( LRRK2 ), también conocida como dardarin (de la palabra vasca "dardara" que significa temblor) y PARK8 (de la asociación identificada tempranamente con la enfermedad de Parkinson), es una enzima cinasa que en los seres humanos está codificada por LRRK2 gen . LRRK2 es un miembro de la familia de las cinasas repetidas ricas en leucina . Las variantes de este gen están asociadas con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson y enfermedad de Crohn .
Función
El gen LRRK2 codifica una proteína con una región de repeticiones de armadillo (ARM), una región de repeticiones de anquirina (ANK), un dominio de repeticiones ricas en leucina (LRR), un dominio de quinasa , un dominio de RAS, un dominio de GTPasa y un dominio de WD40 . La proteína está presente principalmente en el citoplasma, pero también se asocia con la membrana externa mitocondrial .
LRRK2 interactúa con el dominio de dedo RING R2 C-terminal de parkin , y parkin interactúa con el dominio COR de LRRK2. La expresión de LRRK2 mutante indujo la muerte celular apoptótica en células de neuroblastoma y en neuronas corticales de ratón.
La expresión de mutantes LRRK2 implicados en la enfermedad de Parkinson autosómica dominante provoca el acortamiento y simplificación del árbol dendrítico in vivo y en neuronas cultivadas. Esto está mediado en parte por alteraciones en la macroautofagia y puede prevenirse mediante la regulación de la proteína quinasa A de la proteína de autofagia LC3. Las mutaciones G2019S y R1441C provocan un desequilibrio de calcio postsináptico, lo que conduce a un aclaramiento mitocondrial excesivo de las dendritas por mitofagia. LRRK2 también es un sustrato para la autofagia mediada por acompañantes.
Significación clínica
Las mutaciones en este gen se han asociado con la enfermedad de Parkinson tipo 8.
La mutación Gly2019Ser produce una mayor actividad de la quinasa y es una causa relativamente común de la enfermedad de Parkinson familiar en los caucásicos. También puede causar la enfermedad de Parkinson esporádica. El aminoácido Gly mutado se conserva en todos los dominios de quinasa de todas las especies.
La mutación Gly2019Ser es una de las pocas mutaciones LRRK2 que se ha demostrado que causan la enfermedad de Parkinson. De estos, Gly2019Ser es el más común en el mundo occidental y representa aproximadamente el 2% de todos los casos de enfermedad de Parkinson en los caucásicos de América del Norte. Esta mutación se enriquece en ciertas poblaciones, encontrándose en aproximadamente el 20% de todos los pacientes con enfermedad de Parkinson judíos asquenazíes y en aproximadamente el 40% de todos los pacientes con enfermedad de Parkinson de ascendencia árabe bereber del norte de África.
Inesperadamente, los estudios de asociación de todo el genoma han encontrado una asociación entre LRRK2 y la enfermedad de Crohn, así como con la enfermedad de Parkinson, lo que sugiere que las dos enfermedades comparten vías comunes.
Se han hecho intentos para hacer crecer cristales del LRRK2 a bordo de la Estación Espacial Internacional , ya que el entorno de baja gravedad hace que la proteína sea menos susceptible a la sedimentación y la convección y, por lo tanto, más cristalizable.
Las mutaciones en el gen LRRK2 son el factor principal que contribuye al desarrollo genético de la enfermedad de Parkinson, y se ha demostrado que más de 100 mutaciones en este gen aumentan las posibilidades de desarrollo de la EP. Estas mutaciones se observan con mayor frecuencia en las poblaciones árabes bereberes, chinas y japonesas del norte de África.
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la enfermedad de Parkinson relacionada con LRRK2
- LRRK2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .