Intravasación - Intravasation
La intravasación es la invasión de células cancerosas a través de la membrana basal hacia un vaso sanguíneo o linfático. La intravasación es uno de varios eventos cancerígenos que inician el escape de células cancerosas de sus sitios primarios. Otros mecanismos incluyen invasión a través de las membranas basales , extravasación y colonización de sitios metastásicos distantes. La quimiotaxis de células cancerosas también se basa en este comportamiento migratorio para llegar a un destino secundario designado para la colonización de células cancerosas.
Factores contribuyentes
Uno de los genes que contribuye a los códigos de intravasación para la uroquinasa (uPA), una serina proteasa que es capaz de degradar proteolíticamente varios componentes de la matriz extracelular (MEC) y la membrana basal alrededor de los tumores primarios. uPA también activa múltiples factores de crecimiento y metaloproteinasas de matriz (MMP) que contribuyen aún más a la degradación de la ECM, lo que permite la invasión e intravasación de las células tumorales.
Un supresor de metástasis recientemente identificado , el receptor de neurotrofina p75 (p75NTR), es capaz de suprimir la metástasis en parte haciendo que proteasas específicas, como uPA, se regulen negativamente.
Se ha demostrado que los macrófagos asociados a tumores (TAM) están abundantemente presentes en los microambientes de los tumores que hacen metástasis. Los estudios han revelado que los macrófagos mejoran la migración e intravasación de las células tumorales secretando factores quimiotácticos y quimiocinéticos, promoviendo la angiogénesis, remodelando la ECM y regulando la formación de fibras de colágeno.
Grupos de tres tipos de células (un macrófago, una célula endotelial y una célula tumoral) conocidos colectivamente como microambiente tumoral de metástasis (TMEM) pueden permitir que las células tumorales entren en los vasos sanguíneos.
Intravasación activa y pasiva
Los tumores pueden usar métodos activos y pasivos para ingresar a la vasculatura. Algunos estudios sugieren que las células cancerosas se mueven activamente hacia los vasos sanguíneos o linfáticos en respuesta a gradientes de nutrientes o quimiocinas, mientras que otros proporcionan evidencia para la hipótesis de que la metástasis en las primeras etapas es más accidental.
En la intravasación activa, las células cancerosas migran activamente hacia los vasos sanguíneos cercanos y luego hacia ellos. El primer paso en este proceso es la adherencia específica a las células endoteliales venulares, seguido por la adhesión a proteínas de la membrana basal subendotelial, tales como laminina y tipos IV y V de colágeno . El paso final es la adhesión de la célula tumoral metastásica a elementos del tejido conectivo como la fibronectina , el colágeno tipo I y el hialuronano , que se requiere para el movimiento de la célula tumoral hacia el estroma subendotelial y el posterior crecimiento en el sitio secundario de colonización.
La intravasación pasiva se refiere a un proceso en el que los tumores metastatizan a través del desprendimiento pasivo. La evidencia de esto se ve cuando el número de células tumorales liberadas en el torrente sanguíneo aumenta cuando el tumor primario experimenta un trauma. Además, se ha demostrado que las células que crecen en espacios restringidos se empujan unas contra otras provocando el colapso de los vasos sanguíneos y linfáticos, lo que potencialmente obliga a las células a entrar en los vasos.
Transición e intravasación epitelio-mesenquimatosa
Se ha planteado la hipótesis de que la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) es un requisito absoluto para la invasión tumoral y la metástasis. Sin embargo, se ha demostrado que tanto las células EMT como las no EMT cooperan para completar el proceso de metástasis espontánea. Las células EMT, con fenotipo migratorio, degradan la ECM y penetran en el tejido local y en los vasos sanguíneos o linfáticos, facilitando así la intravasación. Las células no EMT pueden migrar junto con las células EMT para ingresar a los vasos sanguíneos o linfáticos. Aunque ambos tipos de células persisten en la circulación, las células EMT no se adhieren a la pared del vaso en el sitio secundario, mientras que las células no EMT, que tienen mayores propiedades adhesivas, pueden adherirse a la pared del vaso y extravasarse en el sitio secundario.