Fibronectina - Fibronectin
La fibronectina es una glicoproteína de alto peso molecular (~ 500- ~ 600 kDa) de la matriz extracelular que se une a proteínas receptoras que se expanden por la membrana llamadas integrinas . La fibronectina también se une a otras proteínas de la matriz extracelular como el colágeno , la fibrina y los proteoglicanos heparán sulfato (p . Ej., Sindecanos ).
La fibronectina existe como un dímero de proteína , que consta de dos monómeros casi idénticos unidos por un par de enlaces disulfuro . La proteína fibronectina se produce a partir de un solo gen, pero el corte y empalme alternativo de su pre-ARNm conduce a la creación de varias isoformas .
En los vertebrados hay dos tipos de fibronectina :
- La fibronectina plasmática soluble (antes denominada "globulina insoluble en frío" o CIg) es un componente proteico principal del plasma sanguíneo (300 μg / ml) y es producida en el hígado por los hepatocitos .
- La fibronectina celular insoluble es un componente principal de la matriz extracelular. Es secretado por varias células , principalmente fibroblastos , como un dímero de proteína soluble y luego se ensambla en una matriz insoluble en un proceso complejo mediado por células.
La fibronectina juega un papel importante en la adhesión , el crecimiento , la migración y la diferenciación de las células , y es importante para procesos como la cicatrización de heridas y el desarrollo embrionario . La expresión , degradación y organización alterada de la fibronectina se ha asociado con una serie de patologías , que incluyen cáncer, artritis y fibrosis .
Estructura
La fibronectina existe como un dímero de proteína, que consta de dos cadenas polipeptídicas casi idénticas unidas por un par de enlaces disulfuro C-terminales . Cada subunidad de fibronectina tiene un peso molecular de aminoácidos de ~ 230 a ~ 275 kDa y contiene tres tipos de módulos : tipo I, II y III. Los tres módulos están compuestos por dos láminas β antiparalelas que dan como resultado un sándwich Beta ; sin embargo, los tipos I y II se estabilizan mediante enlaces disulfuro intracatenarios, mientras que los módulos de tipo III no contienen ningún enlace disulfuro. La ausencia de enlaces disulfuro en los módulos de tipo III les permite desplegarse parcialmente bajo fuerza aplicada.
Se producen tres regiones de empalme variable a lo largo del protómero de fibronectina . Uno o ambos módulos de tipo III "extra" (EIIIA y EIIIB) pueden estar presentes en la fibronectina celular, pero nunca están presentes en la fibronectina plasmática. Existe una región V "variable" entre III 14-15 (el 14º y 15º módulo de tipo III). La estructura de la región V es diferente de los módulos de tipo I, II y III, y su presencia y longitud pueden variar. La región V contiene el sitio de unión para las integrinas α4β1 . Está presente en la mayor parte de la fibronectina celular, pero sólo una de las dos subunidades de un dímero de fibronectina plasmática contiene una secuencia de región V.
Los módulos están dispuestos en varios dominios funcionales y de unión a proteínas a lo largo de un monómero de fibronectina . Hay cuatro dominios de unión a fibronectina, lo que permite que la fibronectina se asocie con otras moléculas de fibronectina. Uno de estos dominios de unión a fibronectina, I 1-5 , se denomina "dominio de ensamblaje" y es necesario para el inicio del ensamblaje de la matriz de fibronectina. Los módulos III 9-10 corresponden al "dominio de unión a células" de la fibronectina. La secuencia RGD (Arg-Gly-Asp) se encuentra en III 10 y es el sitio de unión celular a través de las integrinas α5β1 y αVβ3 en la superficie celular. El "sitio de sinergia" está en III 9 y tiene un papel en la modulación de la asociación de la fibronectina con las integrinas α5β1 . La fibronectina también contiene dominios para la unión de fibrina (I 1-5 , I 10-12 ), unión de colágeno (I 6-9 ), unión de fibulina-1 (III 13-14 ), unión de heparina y unión de sindecano ( III 12-14 ).
Función
La fibronectina tiene numerosas funciones que aseguran el funcionamiento normal de los organismos vertebrados . Está involucrado en la adhesión , crecimiento , migración y diferenciación celular . La fibronectina celular se ensambla en la matriz extracelular , una red insoluble que separa y sostiene los órganos y tejidos de un organismo.
La fibronectina juega un papel crucial en la cicatrización de heridas . Junto con la fibrina , la fibronectina plasmática se deposita en el sitio de la lesión, formando un coágulo de sangre que detiene el sangrado y protege el tejido subyacente . A medida que continúa la reparación del tejido lesionado, los fibroblastos y macrófagos comienzan a remodelar el área, degradando las proteínas que forman la matriz del coágulo sanguíneo provisional y reemplazándolas con una matriz que se asemeja más al tejido normal circundante. Los fibroblastos secretan proteasas , incluidas las metaloproteinasas de matriz , que digieren la fibronectina plasmática, y luego los fibroblastos secretan fibronectina celular y la ensamblan en una matriz insoluble . Se ha sugerido que la fragmentación de la fibronectina por las proteasas promueve la contracción de la herida, un paso crítico en la cicatrización de heridas . Al fragmentar la fibronectina se expone aún más su región V, que contiene el sitio para la unión de la integrina α4β1 . Se cree que estos fragmentos de fibronectina mejoran la unión de las células que expresan la integrina α4β1, lo que les permite adherirse y contraer con fuerza la matriz circundante.
La fibronectina es necesaria para la embriogénesis y la inactivación del gen de la fibronectina da como resultado una letalidad embrionaria temprana. La fibronectina es importante para guiar la unión y la migración celular durante el desarrollo embrionario . En el desarrollo de los mamíferos , la ausencia de fibronectina conduce a defectos en el desarrollo mesodérmico , del tubo neural y vascular . De manera similar, la ausencia de una matriz de fibronectina normal en los anfibios en desarrollo causa defectos en el patrón mesodérmico e inhibe la gastrulación .
La fibronectina también se encuentra en la saliva humana normal, lo que ayuda a prevenir la colonización de la cavidad oral y la faringe por bacterias patógenas .
Ensamblaje de matriz
La fibronectina celular se ensambla en una matriz fibrilar insoluble en un proceso complejo mediado por células. Matriz de fibronectina empieza montaje cuando, fibronectina compactos solubles dímeros se secretan a partir de células, a menudo fibroblastos . Estos dímeros solubles se unen a los receptores de integrina α5β1 en la superficie celular y ayudan a agrupar las integrinas. La concentración local de fibronectina unida a integrina aumenta, lo que permite que las moléculas de fibronectina unidas interactúen más fácilmente entre sí. Entonces comienzan a formarse fibrillas cortas de fibronectina entre las células adyacentes. A medida que avanza el ensamblaje de la matriz, las fibrillas solubles se convierten en fibrillas insolubles más grandes que comprenden la matriz extracelular .
El cambio de fibronectina de fibrillas solubles a insolubles se produce cuando se exponen sitios de unión a fibronectina crípticos a lo largo de una molécula de fibronectina unida. Se cree que las células estiran la fibronectina tirando de sus receptores de integrina unidos a fibronectina. Esta fuerza despliega parcialmente el ligando de fibronectina , desenmascarando los sitios de unión de fibronectina crípticos y permitiendo que las moléculas de fibronectina cercanas se asocien. Esta interacción fibronectina-fibronectina permite que las fibrillas solubles asociadas a las células se ramifiquen y se estabilicen en una matriz de fibronectina insoluble .
Se ha demostrado que una proteína transmembrana, CD93, es esencial para el ensamblaje de la matriz de fibronectina (fibrilogénesis) en las células endoteliales de la sangre dérmica humana. Como consecuencia, la eliminación de CD93 en estas células resultó en la interrupción de la fibrilogénesis de fibronectina. Además, las retinas de los ratones con inactivación de CD93 mostraron una matriz de fibronectina alterada en el frente de brotación de la retina.
Papel en el cáncer
Se han observado varios cambios morfológicos en tumores y líneas celulares derivadas de tumores que se han atribuido a una disminución de la expresión de fibronectina , aumento de la degradación de fibronectina y / o disminución de la expresión de receptores de unión a fibronectina , como las integrinas α5β1 .
La fibronectina se ha relacionado con el desarrollo de carcinomas . En el carcinoma de pulmón , la expresión de fibronectina aumenta especialmente en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas . La adhesión de las células del carcinoma de pulmón a la fibronectina aumenta la tumorigenicidad y confiere resistencia a los agentes quimioterapéuticos que inducen la apoptosis . Se ha demostrado que la fibronectina estimula los esteroides gonadales que interactúan con los receptores de andrógenos de los vertebrados , que son capaces de controlar la expresión de la ciclina D y genes relacionados implicados en el control del ciclo celular . Estas observaciones sugieren que la fibronectina puede promover el crecimiento / supervivencia de los tumores pulmonares y la resistencia a la terapia, y podría representar un objetivo novedoso para el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer .
La fibronectina 1 actúa como un biomarcador potencial de radiorresistencia .
La fusión FN1-FGFR1 es frecuente en los tumores mesenquimales fosfatúricos.
Papel en la cicatrización de heridas
La fibronectina tiene efectos profundos sobre la cicatrización de heridas , incluida la formación del sustrato adecuado para la migración y el crecimiento de las células durante el desarrollo y organización del tejido de granulación , así como la remodelación y resíntesis de la matriz del tejido conectivo. Se estudió la importancia biológica de la fibronectina in vivo durante el mecanismo de cicatrización de heridas. Los niveles plasmáticos de fibronectina disminuyen en la inflamación aguda o después de un traumatismo quirúrgico y en pacientes con coagulación intravascular diseminada .
La fibronectina se encuentra en la matriz extracelular de los tejidos embrionarios y adultos (no en las membranas basales de los tejidos adultos), pero puede distribuirse más ampliamente en las lesiones inflamatorias. Durante la coagulación de la sangre, la fibronectina permanece asociada con el coágulo, entrecruzada covalentemente a la fibrina con la ayuda del Factor XIII (factor estabilizador de fibrina). Los fibroblastos juegan un papel importante en la cicatrización de heridas al adherirse a la fibrina. La adhesión de fibroblastos a la fibrina requiere fibronectina y fue más fuerte cuando la fibronectina se reticuló con la fibrina. Los pacientes con deficiencias de factor XIII muestran un deterioro en la cicatrización de heridas ya que los fibroblastos no crecen bien en fibrina que carece de factor XIII. La fibronectina promueve la fagocitosis de partículas tanto por macrófagos como por fibroblastos. El depósito de colágeno en el sitio de la herida por los fibroblastos tiene lugar con la ayuda de fibronectina. También se observó que la fibronectina estaba estrechamente asociada con las fibrillas de colágeno recién depositadas . Según el tamaño y las características histológicas de tinción de las fibrillas, es probable que, al menos en parte, estén compuestas de colágeno tipo III ( reticulina ). Un estudio in vitro con colágeno nativo demostró que la fibronectina se une al colágeno tipo III en lugar de a otros tipos.
In vivo vs in vitro
La fibronectina plasmática, que es sintetizada por los hepatocitos , y la fibronectina sintetizada por los fibroblastos en cultivo son similares pero no idénticas; Se han informado diferencias inmunológicas, estructurales y funcionales. Es probable que estas diferencias sean el resultado del procesamiento diferencial de un solo ARNm naciente. No obstante, la fibronectina plasmática puede insolubilizarse en la matriz extracelular de tejido in vitro e in vivo . Tanto las fibronectinas plasmáticas como las celulares en la matriz forman multímeros unidos por enlaces disulfuro de alto peso molecular . Actualmente no se conoce el mecanismo de formación de estos multímeros. Se ha demostrado que la fibronectina plasmática contiene dos sulfhidrilos libres por subunidad (X), y se ha demostrado que la fibronectina celular contiene al menos uno. Estos sulfhidrilos probablemente estén enterrados dentro de la estructura terciaria , porque los sulfhidrilos quedan expuestos cuando se desnaturaliza la fibronectina. Tal desnaturalización da como resultado la oxidación de sulfhidrilos libres y la formación de multímeros de fibronectina unidos por enlaces disulfuro. Esto ha llevado a la especulación de que los sulfhidrilos libres pueden estar involucrados en la formación de multímeros de fibronectina unidos por enlaces disulfuro en la matriz extracelular. De acuerdo con esto, la modificación con sulfhidrilo de la fibronectina con N-etilmaleimida evita la unión a las capas celulares. Los patrones de escisión tríptica de la fibronectina multimérica no revelan los fragmentos unidos por enlaces disulfuro que se esperarían si la multimerización implicara uno o ambos sulfhidrilos libres. Los sulfhidrilos libres de fibronectina no son necesarios para la unión de fibronectina a la capa celular o para su posterior incorporación a la matriz extracelular. La multimerización de fibronectina unida por enlaces disulfuro en la capa celular se produce por intercambio de enlaces disulfuro en el tercio amino terminal rico en disulfuro de la molécula.
Interacciones
Además de la integrina, la fibronectina se une a muchas otras moléculas huésped y no huésped. Por ejemplo, se ha demostrado que interactúa con proteínas como fibrina , tenascina , TNF-α, BMP-1, rotavirus NSP-4 y muchas proteínas de unión a fibronectina de bacterias (como FBP-A; FBP-B en el N- dominio terminal), así como el glicosaminoglicano, heparán sulfato .
Se ha demostrado que la fibronectina interactúa con:
Ver también
- Fibronectina fetal
- Dominio de fibronectina tipo I
- Dominio de fibronectina tipo II
- Dominio de fibronectina tipo III
- Monocuerpo , un mimético de anticuerpos diseñado basado en la estructura del dominio de fibronectina tipo III
- Moléculas de adhesión al sustrato
Referencias
Otras lecturas
- ffrench-Constant C (diciembre de 1995). "Empalme alternativo de fibronectina - muchas proteínas diferentes pero pocas funciones diferentes". Investigación celular experimental . 221 (2): 261–71. doi : 10.1006 / excr.1995.1374 . PMID 7493623 .
- Snásel J, Pichová I (1997). "La escisión de las proteínas de la célula huésped por la proteasa del VIH-1". Folia Biologica . 42 (5): 227-30. doi : 10.1007 / BF02818986 . PMID 8997639 . S2CID 7617882 .
- Schor SL, Schor AM (2003). "Alteraciones fenotípicas y genéticas en el estroma mamario: implicaciones para la progresión tumoral" . Investigación del cáncer de mama . 3 (6): 373–9. doi : 10.1186 / bcr325 . PMC 138703 . PMID 11737888 .
- Przybysz M, Katnik-Prastowska I (2002). "[Multifunción de fibronectina]" [Multifunción de fibronectina]. Postȩpy Higieny I Medycyny Doświadczalnej (en polaco). 55 (5): 699–713. PMID 11795204 .
- Rameshwar P, Oh HS, Yook C, Gascon P, Chang VT (2003). "Interacciones de la sustancia p-fibronectina-citocina en los trastornos mieloproliferativos con fibrosis de la médula ósea". Acta Haematologica . 109 (1): 1–10. doi : 10.1159 / 000067268 . PMID 12486316 . S2CID 25830801 .
- Cho J, Mosher DF (julio de 2006). "Papel del ensamblaje de fibronectina en la formación de trombos plaquetarios" . Revista de trombosis y hemostasia . 4 (7): 1461–9. doi : 10.1111 / j.1538-7836.2006.01943.x . PMID 16839338 . S2CID 24109462 .
- Schmidt DR, Kao WJ (enero de 2007). "El papel interrelacionado de la fibronectina y la interleucina-1 en la función de los macrófagos modulados por biomateriales". Biomateriales . 28 (3): 371–82. doi : 10.1016 / j.biomaterials.2006.08.041 . PMID 16978691 .
- Dallas SL, Chen Q, Sivakumar P (2006). Dinámica de ensamblaje y reorganización de proteínas de la matriz extracelular . Temas actuales en biología del desarrollo . 75 . págs. 1–24. doi : 10.1016 / S0070-2153 (06) 75001-3 . ISBN 9780121531751. PMID 16984808 .
enlaces externos
- Fibronectina, una molécula de adhesión extracelular
- La proteína fibronectina
- Fibronectina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Interacciones moleculares de fibronectina
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P02751 (Fibronectina humana) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11276 (Mouse Fibronectin) en el PDBe-KB .