PTK2 - PTK2
La proteína tirosina quinasa 2 de PTK2 ( PTK2 ), también conocida como quinasa de adhesión focal ( FAK ), es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen PTK2 . PTK2 es una proteína quinasa asociada a la adhesión focal que participa en la adhesión celular (cómo las células se adhieren entre sí y a su entorno) y los procesos de propagación (cómo se mueven las células). Se ha demostrado que cuando se bloquea la FAK, las células de cáncer de mama se vuelven menos metastásicas debido a la disminución de la movilidad.
Función
El gen PTK2 codifica una proteína tirosina quinasa citosólica que se encuentra concentrada en las adherencias focales que se forman entre las células que se adhieren a los constituyentes de la matriz extracelular . La proteína codificada es un miembro de la subfamilia FAK de proteínas tirosina quinasas que incluían PYK2 , pero carece de similitud de secuencia significativa con las quinasas de otras subfamilias. También incluye un gran dominio FERM .
Con la excepción de ciertos tipos de células sanguíneas, la mayoría de las células expresan FAK. Se puede activar la actividad de la tirosina quinasa FAK , que juega un importante paso temprano en la migración celular. La actividad de FAK provoca vías de transducción de señales intracelulares que promueven la renovación de los contactos celulares con la matriz extracelular, promoviendo la migración celular. Se requiere FAK durante el desarrollo, y la pérdida de FAK resulta en letalidad. Parece una paradoja que FAK no sea absolutamente necesario para la migración celular y que pueda desempeñar otras funciones en la célula, incluida la regulación del supresor de tumores p53 . Se han encontrado al menos cuatro variantes de transcripción que codifican cuatro isoformas diferentes para este gen, pero se ha determinado la naturaleza completa de solo dos de ellas.
FAK es una proteína de 125 kD reclutada como participante en la dinámica de adhesión focal entre células y tiene un papel en la motilidad y la supervivencia celular. FAK es una tirosina quinasa no receptora altamente conservada originalmente identificada como un sustrato para la proteína tirosina quinasa oncogénica v-src . Esta quinasa citosólica se ha implicado en diversas funciones celulares, incluida la locomoción celular, la respuesta mitógena y la supervivencia celular. La FAK se encuentra típicamente en estructuras conocidas como adherencias focales, que son estructuras de múltiples proteínas que unen la matriz extracelular (MEC) al citoesqueleto citoplasmático . Los componentes adicionales de las adherencias focales incluyen actina , filamina , vinculina , talina , paxilina , tensina y RSU-1 .
Regulación
La FAK se fosforila en respuesta a la participación de la integrina , la estimulación del factor de crecimiento y la acción de los neuropéptidos mitógenos . Los receptores de integrina son glicoproteínas transmembrana heterodiméricas que se agrupan tras la participación de ECM, lo que conduce a la fosforilación de FAK y al reclutamiento de adherencias focales. La actividad de FAK también puede atenuarse mediante la expresión de su inhibidor endógeno conocido como no quinasa relacionada con FAK (FRNK). Esta es una proteína truncada que consta únicamente del dominio no catalítico carboxilo-terminal de FAK.
Papel en la apoptosis
Durante la señalización apoptótica temprana en células endoteliales humanas, FAK es escindido por la caspasa 3 en Asp-772, generando dos fragmentos FAK de aproximadamente 90 y 130 kDa de longitud. El fragmento FAK más pequeño se denomina "FAT asesino" y se convierte en el dominio asociado con la señalización de la muerte. A lo largo de la apoptosis, FAK es un contribuyente importante al redondeo celular, la pérdida de contactos focales y la formación de membranas apoptóticas como la formación de ampollas , que implica la contracción del anillo de actina cortical y es seguida por la condensación de cromatina y la fragmentación nuclear. La sobreexpresión de FAK conduce a la inhibición de la apoptosis y a un aumento de la prevalencia de tumores metastásicos.
Estructura
La quinasa de adhesión focal tiene cuatro regiones definidas o dominios de estructura terciaria . Dos de estos dominios, el dominio FERM N-terminal y el dominio quinasa forman una interacción autoinhibidora. Esta interacción, que se cree que es el resultado de interacciones hidrófobas entre los dos dominios, evita la activación del dominio quinasa, evitando así la función de señalización de FAK. Se ha demostrado que la liberación de esta interacción autoinhibidora ocurre dentro de las adhesiones focales, pero no en el citoplasma, y por lo tanto se cree que requiere interacción con proteínas de adhesión focal, potencialmente como resultado de fuerzas mecánicas transmitidas a través de la adhesión focal.
C-terminal
Se ha demostrado que una región carboxi-terminal de ciento cincuenta y nueve aminoácidos, el dominio de dirección de adherencia focal (FAT), es responsable de dirigir FAK a adherencias focales. Este dominio está compuesto por cuatro hélices alfa dispuestas en un paquete. La hélice N-terminal contiene una tirosina fosforilable (Y925) implicada en la transducción de señales. Se ha demostrado que dos parches hidrófobos entre hélices, uno formado por la primera y la cuarta hélice, el otro formado por la segunda y la tercera hélice, se unen a dominios helicoidales cortos de Paxillin .
N-terminal
La función del dominio amino-terminal es menos clara, pero se ha demostrado que interactúa con la subunidad de integrina beta-1 in vitro y se cree que está involucrado en la transducción de señales de agrupaciones de ECM-integrina. Sin embargo, un estudio ha puesto en duda la importancia de esta interacción y sugirió que la interacción con la región citoplásmica de la subunidad de la integrina beta-3 es importante.
Los dominios amino-terminales de FAK comparten una similitud de secuencia significativa con el dominio de la banda 4.1 identificado por primera vez en los eritrocitos. Este dominio de banda 4.1 se une a la región citoplásmica de proteínas transmembrana que incluyen glicoforina C, actina y espectrina. Esto sugiere que la región amino-terminal de FAK puede tener un papel en el anclaje del citoesqueleto, la naturaleza exacta de este papel aún no se ha aclarado.
Dominio catalítico / regulador
Entre las regiones amino y carboxi se encuentra el dominio catalítico. La fosforilación del bucle de activación dentro de este dominio quinasa es importante para la actividad quinasa de FAK.
Significación clínica
Los niveles de ARNm de FAK están elevados en ~ 37% de los tumores ováricos serosos y ~ 26% de los cánceres de mama invasivos , y en varias otras neoplasias malignas.
Como objetivo de las drogas
Inhibidores de FAK
Debido a la participación de FAK en muchos cánceres, se están buscando y evaluando fármacos que inhiben FAK, por ejemplo, en 2012: PF-573,228 (PF-228), PF-562,271 (PF-271), NVP-226 , Y15 (1, 2,4,5-bencenotetraamina tetrahidrocloruro) y PND-1186 ,
Para 2013, GSK2256098 y PF-573,228 habían completado al menos una prueba de fase 1.
Los inhibidores de FAK adicionales en ensayos clínicos en 2014 fueron: VS-6062 (PF 562,271), VS-6063 (PF-04554878 defactinib ) y VS-4718 (PND-1186) (los tres son inhibidores de quinasa competitivos con ATP). VS-6063 fue en un ensayo de fase II en pacientes con KRAS mutante no pequeñas de cáncer de pulmón de células (Trial ID: NCT01951690) para ver cómo la respuesta depende asociado a tumor INK4a / Arf y p53 mutaciones.
En 2015, una prueba de mesotelioma de VS-6063 finalizó antes de tiempo debido a un "bajo rendimiento".
Interacciones
Se ha demostrado que PTK2 interactúa con:
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Iwata S, Ohashi Y, Kamiguchi K, Morimoto C (junio de 2000). "Señalización celular mediada por integrina beta 1 en linfocitos T". Revista de Ciencias Dermatológicas . 23 (2): 75–86. doi : 10.1016 / S0923-1811 (99) 00096-1 . PMID 10808124 .
- Schaller MD (julio de 2001). "Señales bioquímicas y respuestas biológicas provocadas por la quinasa de adhesión focal" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1540 (1): 1–21. doi : 10.1016 / S0167-4889 (01) 00123-9 . PMID 11476890 .
- Panetti TS (enero de 2002). "Fosforilación de tirosina de paxilina, FAK y p130CAS: efectos sobre la propagación y migración celular" . Fronteras en biociencias . 7 (1-3): d143–50. doi : 10.2741 / panetti . PMID 11779709 . S2CID 35708933 .
- Hauck CR, Hsia DA, Schlaepfer DD (febrero de 2002). "La quinasa de adhesión focal - un regulador de la migración y la invasión celular" . IUBMB Life . 53 (2): 115–9. doi : 10.1080 / 15216540211470 . PMID 12049193 . S2CID 6904396 .
- Hanks SK, Ryzhova L, Shin NY, Brábek J (mayo de 2003). "Actividades de señalización de la quinasa de adhesión focal y sus implicaciones en el control de la supervivencia celular y la motilidad". Fronteras en biociencias . 8 (4): d982–96. doi : 10.2741 / 1114 . PMID 12700132 .
- Gabarra-Niecko V, Schaller MD, Dunty JM (diciembre de 2003). "FAK regula procesos biológicos importantes para la patogenia del cáncer". Reseñas de cáncer y metástasis . 22 (4): 359–74. doi : 10.1023 / A: 1023725029589 . PMID 12884911 . S2CID 25057260 .
enlaces externos
- MBInfo: FAK
- Información de FAK con enlaces en la puerta de enlace de migración celular Archivado el 11 de diciembre de 2014 en Wayback Machine
- Proteína PTK2, humana en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- "Derribando el muro de resistencia del cáncer" , por DR Nick Peel, Cancer Research UK, blog de ciencia, agosto de 2014
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q05397 (quinasa de adhesión focal humana 1) en PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P34152 (Mouse Focal adhesion quinasa 1) en PDBe-KB .
