Inhibidor de aromatasa - Aromatase inhibitor

Inhibidor de aromatasa
Clase de droga
Anastrozol.svg
Anastrozol , un inhibidor de la aromatasa no esteroideo y un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer de mama .
Identificadores de clase
Sinónimos Inhibidores de la síntesis de estrógenos; Inhibidores de la estrógeno sintasa; Bloqueadores de estrógenos
Usar Cáncer de mama , infertilidad , pubertad precoz , aborto con medicamentos , ginecomastia , endometriosis , baja estatura , otros
Código ATC L02BG
Objetivo biológico Aromatasa
Clase química Esteroides ; No esteroideo
En Wikidata

Los inhibidores de la aromatasa ( IA ) son una clase de fármacos que se utilizan en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas y de la ginecomastia en los hombres. También se pueden usar fuera de la etiqueta para reducir la conversión de estrógeno cuando se suplementa la testosterona de manera exógena . También se pueden usar para la quimioprevención en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama.

La aromatasa es la enzima que cataliza un paso de aromatización clave en la síntesis de estrógeno . Convierte el anillo enona de los precursores de andrógenos, como la testosterona, en un fenol, completando la síntesis de estrógenos. Como los cánceres de ovario y de mama con hormonas positivas requieren estrógeno para crecer, se toman IA para bloquear la producción de estrógeno o bloquear la acción del estrógeno en los receptores.

Usos médicos

Cáncer

A diferencia de las mujeres premenopáusicas , en las que la mayor parte del estrógeno se produce en los ovarios , en las mujeres posmenopáusicas, el estrógeno se produce principalmente en los tejidos periféricos del cuerpo. Debido a que algunos cánceres de mama responden al estrógeno, se ha demostrado que reducir la producción de estrógeno en el sitio del cáncer (es decir, el tejido adiposo de la mama) con inhibidores de la aromatasa es un tratamiento eficaz para el cáncer de mama hormonosensible en mujeres posmenopáusicas. Los inhibidores de la aromatasa generalmente no se usan para tratar el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas porque, antes de la menopausia, la disminución de estrógenos activa el hipotálamo y el eje pituitario para aumentar la secreción de gonadotropinas , lo que a su vez estimula al ovario para aumentar la producción de andrógenos . Los niveles elevados de gonadotropina también regulan al alza el promotor de la aromatasa, aumentando la producción de aromatasa en el marco de un aumento de sustrato de andrógenos . Esto contrarrestaría el efecto del inhibidor de la aromatasa en mujeres premenopáusicas, ya que aumentaría el estrógeno total.

Las áreas de investigación clínica en curso incluyen la optimización de la terapia hormonal adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. Aunque el tamoxifeno (un SERM ) era tradicionalmente el tratamiento farmacológico de elección, el ensayo ATAC mostró que la IA ofrece resultados clínicos superiores en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localizado con receptor de estrógeno positivo. Los ensayos de IA en el contexto adyuvante, cuando se administran para prevenir la recaída después de la cirugía por cáncer de mama, muestran que están asociados con una mejor supervivencia libre de enfermedad que el tamoxifeno, pero pocos ensayos clínicos analizados convencionalmente han demostrado que los IA tienen una ventaja de supervivencia general en comparación con el tamoxifeno, y no hay pruebas convincentes de que se toleren mejor.

Ginecomastia

Se han aprobado inhibidores de la aromatasa como la testolactona para el tratamiento de la ginecomastia en niños y adolescentes.

Inducción de la ovulación

Se ha propuesto la estimulación ovárica con el inhibidor de la aromatasa letrozol para la inducción de la ovulación con el fin de tratar la infertilidad femenina inexplicable. En un estudio multicéntrico financiado por el Instituto Nacional de Salud y Desarrollo Infantil , la estimulación ovárica con letrozol resultó en una frecuencia significativamente menor de gestaciones múltiples (es decir, gemelos o trillizos) pero también una menor frecuencia de nacidos vivos, en comparación con la gonadotropina. pero no con clomifeno .

Endometriosis

Los inhibidores de la aromatasa tienen un papel en el manejo de la endometriosis al proporcionar alivio del dolor y tratamiento de fertilidad. El uso a largo plazo del inhibidor de la aromatasa es posible combinándolo con suplementos de calcio y vitamina D.

Efectos secundarios

En las mujeres, los efectos secundarios incluyen un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis y trastornos articulares como artritis , artrosis y dolor articular . Los hombres no parecen presentar los mismos efectos adversos sobre la salud ósea. Los bisfosfonatos a veces se recetan para prevenir la osteoporosis inducida por los inhibidores de la aromatasa, pero también tienen otro efecto secundario grave, la osteonecrosis de la mandíbula . Dado que las estatinas tienen un efecto de fortalecimiento óseo, la combinación de una estatina con un inhibidor de la aromatasa podría ayudar a prevenir fracturas y presuntos riesgos cardiovasculares, sin la posibilidad de causar osteonecrosis de la mandíbula. Los eventos adversos más comunes asociados con el uso de inhibidores de la aromatasa incluyen disminución de la tasa de maduración y crecimiento óseo, infertilidad , comportamiento agresivo, insuficiencia suprarrenal , insuficiencia renal , caída del cabello y disfunción hepática. Los pacientes con anomalías hepáticas, renales o suprarrenales tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos.

Mecanismo de acción

Usados ​​a menudo como tratamiento del cáncer en mujeres posmenopáusicas, los IA funcionan bloqueando la conversión de androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente, que son cruciales para el crecimiento de cánceres de mama en desarrollo (los IA también son efectivos para tratar el cáncer de ovario, pero menos comúnmente). En el diagrama, la glándula suprarrenal (1) libera androstenediona (3) mientras que los ovarios (2) secretan testosterona (4). Ambas hormonas viajan a los tejidos periféricos o una célula mamaria (5), donde se convertirían en estrona (8) o estradiol (9) si no fuera por los IA (7), que previenen la enzima CYP19A1 (también conocida como aromatasa o estrógeno sintasa). ) (6) de catalizar la reacción que convierte la androstenediona y la testosterona en estrona y estradiol. En el diagrama, la Parte A representa la conversión exitosa de androstenediona y testosterona en estrona y estradiol en el hígado. La parte B representa el bloqueo de esta conversión por los inhibidores de la aromatasa tanto en los tejidos periféricos como en el propio tumor de mama.

Los inhibidores de la aromatasa actúan inhibiendo la acción de la enzima aromatasa , que convierte los andrógenos en estrógenos mediante un proceso llamado aromatización. Como el tejido mamario es estimulado por los estrógenos, disminuir su producción es una forma de suprimir la recurrencia del tejido del tumor mamario. La principal fuente de estrógeno son los ovarios en las mujeres premenopáusicas , mientras que en las mujeres posmenopáusicas la mayor parte del estrógeno del cuerpo se produce en los tejidos periféricos (fuera del SNC ) y también en algunos sitios del SNC en varias regiones del cerebro . El estrógeno se produce y actúa localmente en estos tejidos, pero cualquier estrógeno circulante, que ejerce efectos estrogénicos sistémicos en hombres y mujeres, es el resultado del estrógeno que escapa del metabolismo local y se disemina al sistema circulatorio .

Farmacodinamia de los inhibidores de la aromatasa
Generacion Medicamento Dosis % inhibición a Clase b IC 50 c
Primero Testolactona 250 mg 4 veces al día por vía oral ? Tipo i ?
100 mg 3 veces / semana im ?
Rogletimida 200 mg 2 veces al día por vía oral
400 mg 2 veces al día por vía oral
800 mg 2 veces al día por vía oral 		50,6%
63,5%
73,8%		 Tipo II ?
Aminoglutetimida 250 mg mg 4x / día por vía oral 90,6% Tipo II 4.500 nM
Segundo Formestano 125 mg 1 vez al día por vía oral
125 mg 2 veces al día por vía oral
250 mg 1 vez al día por vía oral 		72,3%
70,0%
57,3%		 Tipo i 30 nM
250 mg 1x / 2 semanas im
500 mg 1x / 2 semanas im
500 mg 1x / 1 semana im 		84,8%
91,9%
92,5%
Fadrozol 1 mg 1 vez al día por vía oral
2 mg 2 veces al día por vía oral 		82,4%
92,6%		 Tipo II ?
Tercera Exemestano 25 mg 1 vez al día por vía oral 97,9% Tipo i 15 nM
Anastrozol 1 mg 1 vez al día por vía oral
10 mg 1 vez al día por vía oral 		96,7–97,3%
98,1%		 Tipo II 10 nM
Letrozol 0,5 mg 1 vez al día por vía oral
2,5 mg 1 vez al día por vía oral 		98,4%
98,9% -> 99,1%		 Tipo II 2,5 nM
Notas al pie: a = En mujeres posmenopáusicas . b = Tipo I: esteroide , irreversible ( sitio de unión al sustrato ). Tipo II: no esteroideo , reversible (unión e interferencia con el resto hemo del citocromo P450 ). c = En homogeneizados de cáncer de mama . Fuentes: Ver plantilla.

Tipos

Hay dos tipos de inhibidores de la aromatasa aprobados para tratar el cáncer de mama:

  • Los inhibidores esteroides irreversibles, como el exemestano (Aromasin), forman un enlace permanente y desactivante con la enzima aromatasa.
  • Los inhibidores no esteroideos, como los triazoles anastrozol (Arimidex) y letrozol (Femara), inhiben la síntesis de estrógeno mediante competición reversible.
Ver también: inhibidores de aromatasa esteroideos

Miembros

Arimidex ( anastrozol ) 1 mg comprimidos

Los inhibidores de la aromatasa (IA) incluyen:

No selectivo

Selectivo

Desconocido

Además de los IA farmacéuticos, algunos elementos naturales tienen efectos inhibidores de la aromatasa , como las hojas de damiana .

Historia

El desarrollo de los inhibidores de la aromatasa fue iniciado por primera vez por el trabajo de la farmacóloga británica Angela Brodie en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland , que demostró por primera vez la eficacia del formestano en ensayos clínicos en 1982. El fármaco se comercializó por primera vez en 1994.

Se han realizado investigaciones e investigaciones para estudiar el uso de inhibidores de la aromatasa para estimular la ovulación y también para suprimir la producción de estrógenos. Se ha demostrado que los inhibidores de la aromatasa revierten la disminución de la testosterona relacionada con la edad, incluido el hipogonadismo primario . Se ha demostrado que los extractos de ciertos hongos inhiben la aromatasa cuando se evalúan mediante ensayos enzimáticos , y el hongo blanco ha mostrado la mayor capacidad para inhibir la enzima. Los IA también se han utilizado experimentalmente en el tratamiento de adolescentes con pubertad retrasada.

Investigar

La investigación sugiere que el hongo común de mesa tiene propiedades anti- aromatasa y, por lo tanto, una posible actividad anti-estrógeno. En 2009, un estudio de casos y controles de los hábitos alimenticios de 2,018 mujeres en el sureste de China reveló que las mujeres que consumían más de 10 gramos de hongos frescos o más de 4 gramos de hongos secos por día tenían una incidencia aproximadamente 50% menor de cáncer de mama. . Las mujeres chinas que consumían setas y té verde tenían una incidencia un 90% menor de cáncer de mama. Sin embargo, el estudio fue relativamente pequeño (participaron 2.018 pacientes) y se limitó a mujeres chinas del sureste de China.

Se ha descubierto que el extracto de la hierba damiana (Turnera diffusa) suprime la actividad de la aromatasa, incluidos los compuestos aislados pinocembrina y acacetina .

Productos naturales como inhibidores de la aromatasa

Nombre de la especie Nombre común Familia Escribe
Aesculus glabra Castaño de Indias de Ohio Hipocastanaceae Planta
Agaricus bisporus Seta de botón de bebé Agaricaceae Hongo
Allium sp. Cebollas blancas Liliáceas Planta
Alpinia purpurata jengibre rojo Zingerberaceae Planta
Brassica oleracea Coliflor Brassicaceae Planta

Ver también

Referencias

enlaces externos