Adrenomedulina - Adrenomedullin
La adrenomedulina ( ADM o AM ) es una hormona peptídica vasodilatadora de importancia incierta en la salud y las enfermedades humanas. Inicialmente se aisló en 1993 de un feocromocitoma , un tumor de la médula suprarrenal : de ahí el nombre.
En los seres humanos, la ADM está codificada por el gen ADM . ADM es un péptido expresado por todos los tejidos y que se encuentra en la circulación. Un péptido similar llamado adreomedulina2 se informó en ratas en 2004 que exhibe una función similar.
Función
La adrenomedulina puede funcionar como una hormona en el control de la circulación porque se encuentra en la sangre en una concentración considerable. Inicialmente se identificó como un vasodilatador , y algunos argumentaron que es el péptido vasodilatador endógeno más potente que se encuentra en el cuerpo. Las diferencias de opinión con respecto a la capacidad de AM para relajar el tono vascular pueden surgir de las diferencias en el sistema modelo utilizado.
Otros efectos de la MA incluyen estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ) y aumentar la tolerancia de las células al estrés oxidativo y la lesión hipóxica . La adrenomedulina se considera una influencia positiva en enfermedades como la hipertensión , el infarto de miocardio , la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otras enfermedades cardiovasculares , mientras que puede verse como un factor negativo para potenciar la capacidad de las células cancerosas para extender su suministro de sangre y, por lo tanto, permitir más proliferación celular.
Péptido
La adrenomedulina consta de 52 aminoácidos, tiene 1 enlace disulfuro intramolecular y muestra una ligera homología con el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El precursor, llamado preproadrenomedulina, consta de 185 aminoácidos y puede ser escindido por la calicreína plasmática en los sitios Lys-Arg y Arg-Arg. Mediante análisis de transferencia de ARN, se encontró que el ARNm de adrenomedulina humana se expresaba en todos los tejidos y se expresaba más en la placenta, las células grasas, el pulmón, los islotes pancreáticos, el músculo liso y la piel.
El gen AM humano está localizado en un solo locus en el cromosoma 11 con 4 exones y 3 intrones. El gen AM inicialmente codifica un péptido precursor de 185 aminoácidos, que puede escindirse diferencialmente para formar varios péptidos, incluyendo un AM inactivo de 53 aminoácidos, e PAMP, adrenotensina y AM95-146. La AM humana madura se activa para formar un anillo de 52 aminoácidos y 6 aminoácidos, que comparte una similitud estructural moderada con la familia de péptidos reguladores de la calcitonina (calcitonina, CGRP y amilina). La AM circulante consta tanto de la forma activa amidada (15%) como de la forma inactiva glicada (85%). Tiene una vida media plasmática de 22 min, una tasa de aclaramiento media de 274 ml / kg / min y un volumen de distribución aparente de 880 ± 150 ml / kg.
Receptores
La adrenomedulina (AM) ejerce sus acciones a través de combinaciones del receptor similar al receptor de calcitonina ( CALCRL ) o CLR; y ( proteína modificadora de la actividad del receptor ) 2 ( RAMP2 ) o RAMP3, (conocidos como receptores AM1 y AM2 respectivamente). Ambos transducen la unión de la hormona a la señalización intracelular a través de cascadas de segundos mensajeros. El receptor AM2 tiene una baja afinidad por CGRP, pero esto no tiene relevancia fisiológica. A diferencia de la noción clásica de señalización del receptor de un ligando-un receptor, la interacción de CALCRL y RAMP en la membrana es necesaria para que la AM medie su acción: ninguno puede unirse a la hormona (y por lo tanto transducir una señal) por sí solo. La estimulación por AM de su receptor aumenta la producción tanto de AMP cíclico (cAMP) como de óxido nítrico.
Antes del descubrimiento de las RAMP y la identificación de receptores heteroméricos para la familia de péptidos de la calcitonina, se identificó un único receptor de adrenomedulina acoplado a proteína G, pero informes más recientes han arrojado dudas sobre su importancia en los principales efectos de la adrenomedulina. En investigaciones más recientes, las funciones de los receptores AM1 y AM2 se han aclarado a través de estudios en ratones manipulados genéticamente. El knockout de adrenomedulina es un fenotipo letal embrionario y muere a mitad de la gestación por una condición conocida como hidropesía fetal. El ratón CALCRL o CLR KO recapitula el mismo fenotipo, ya que carece de los receptores AM1 y AM2 (lo que confirma de manera incidental la falta de importancia fisiológica para el receptor de AM de proteína única anterior descubierto por Kapas). Los ratones RAMP2 KO también recapitulan el mismo fenotipo mostrando que los principales efectos fisiológicos de la AM son transducidos por el receptor AM1. Incluso los ratones heterocigotos RAMP 2 tienen una fisiología alterada con defectos inusuales en los huesos y las glándulas mamarias, y una endocrinología muy aberrante, lo que conduce a problemas de fertilidad y lactancia deficientes. Lo que es muy sorprendente es que el efecto de deleción de RAMP3 no tiene efectos deletéreos y parece conferir ventajas debido a una masa ósea superior a la normal y una reducción del aumento de peso en la vejez.
Referencias
Otras lecturas
- Morfis M, Christopoulos A, Sexton PM (noviembre de 2003). "RAMPs: 5 años después, ¿hacia dónde ahora?". Trends Pharmacol. Sci . 24 (11): 596–601. doi : 10.1016 / j.tips.2003.09.001 . PMID 14607083 .
- Cao YN, Kitamura K, Ito K, Kato J, Hashida S, Morishita K, Eto T (mayo de 2003). "La adrenomedulina extendida con glicina ejerce un efecto vasodilatador a través de la amidación en la aorta de la rata". Regul. Pept . 113 (1-3): 109-14. doi : 10.1016 / s0167-0115 (03) 00002-8 . PMID 12686469 . S2CID 21919410 .
- Cockcroft JR, Noon JP, Gardner-Medwin J, Bennett T (julio de 1997). "Efectos hemodinámicos de la adrenomedulina en vasos de capacitancia y resistencia humana" . Br J Clin Pharmacol . 44 (1): 57–60. doi : 10.1046 / j.1365-2125.1997.00622.x . PMC 2042810 . PMID 9241097 .
enlaces externos
- Adrenomedulina en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del genoma humano ADM y página de detalles del gen ADM en UCSC Genome Browser .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .