6-Diazo-5-oxo- L -norleucina -6-Diazo-5-oxo-L-norleucine
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| Estatus legal | |
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| Estatus legal | |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.150.017 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 6 H 9 N 3 O 3 |
| Masa molar | 171,156 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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La 6-diazo-5-oxo- L- norleucina (DON) es un antagonista de la glutamina , que se aisló originalmente de Streptomyces en una muestra de suelo peruano. Este compuesto diazo es biosintetizado a partir de lisina por tres enzimas en bacterias. Es uno de los aminoácidos no proteinogénicos más famosos y fue caracterizado en 1956 por Henry W Dion et al., Quienes sugirieron un posible uso en la terapia del cáncer. Esta eficacia antitumoral se confirmó en diferentes modelos animales. El DON se probó como agente quimioterapéutico en diferentes estudios clínicos, pero nunca fue aprobado. En 2019, se demostró que el DON mata las células tumorales al tiempo que revierte los síntomas de la enfermedad y mejora la supervivencia general en el glioblastoma experimental en etapa tardía en ratones, cuando se combina con una dieta cetogénica restringida en calorías .
Química
El DON es un polvo amarillento soluble en agua, que se puede disolver también en soluciones acuosas de metanol , acetona o etanol , pero la disolución en alcoholes absolutos es difícil. Las soluciones de al menos 50 μM de DON en NaCl al 0,9% son ligeramente amarillentas. La forma cristalina aparece como agujas verdosas amarillentas. La rotación específica es [α] 26 D + 21 ° (c = 5,4% en H 2 O). En tampón fosfato, el pH 7 son los máximos de absorción ultravioleta a 274 nm (E1% 1 cm. 683) y 244 nm (E1% 1 cm 376).
Bioquímica
El DON se utiliza como inhibidor de diferentes enzimas que utilizan glutamina. Debido a su similitud con la glutamina, puede entrar en los centros catalíticos de estas enzimas y las inhibe por unión covalente, o más precisamente por alquilación . La siguiente tabla ofrece una encuesta de los objetivos DON.
| Enzima | Camino metabólico | Referencias |
|---|---|---|
| Carbamoil fosfato sintasa (CAD) | Pirimidina-De-Novo-Síntesis | |
| CTP sintasa (CTPS) | Pirimidina-De-Novo-Síntesis | |
| FGAR amidotransferasa | Purina-De-Novo-Síntesis | |
| Guanosina monofosfato sintetasa (GMPS) | Purina-De-Novo-Síntesis | |
| PRPP amidotransferasa | Purina-De-Novo-Síntesis | |
| Glutaminasa mitocondrial | Primer paso de la glutaminólisis | |
| NAD sintasa | Coenzima de la cadena de transporte de electrones | |
| Asparagina sintetasa | Síntesis de aminoácidos |
Farmacología
DON es un inhibidor citotóxico de muchas enzimas de síntesis de nucleótidos . Se pudo demostrar in vitro que el tratamiento con DON condujo a la apoptosis , la muerte celular programada. Se investigaron diferentes vías. Por lo tanto, se pudo demostrar que la membrana mitocondrial interna estaba dañada y se observaron roturas de ADN de una sola hebra. El modo exacto de acción sigue sin estar claro y necesita más investigación.
El DON no está aprobado como agente farmacéutico, pero se prueba en combinación con una glutaminasa recombinante en ensayos clínicos para el tratamiento de diferentes tumores sólidos.