Fosfodiesterasa - Phosphodiesterase
Una fosfodiesterasa ( PDE ) es una enzima que rompe un enlace fosfodiéster . Por lo general, la fosfodiesterasa se refiere a las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos , que tienen una gran importancia clínica y se describen a continuación. Sin embargo, hay muchas otras familias de fosfodiesterasas, incluyendo las fosfolipasas C y D , autotaxina , esfingomielina fosfodiesterasa , ADNasas , ARNasas , y endonucleasas de restricción (que todo descanso el esqueleto de fosfodiéster del ADN o ARN ), así como numerosas menos bien caracterizado fosfodiesterasas de molécula pequeña.
Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos comprenden un grupo de enzimas que degradan el enlace fosfodiéster en las moléculas de segundo mensajero cAMP y cGMP . Regulan la localización, duración y amplitud de la señalización de nucleótidos cíclicos dentro de los dominios subcelulares. Por lo tanto, las PDE son reguladores importantes de la transducción de señales mediada por estas moléculas de segundo mensajero.
Historia
Estas múltiples formas (isoformas o subtipos) de fosfodiesterasa se aislaron del cerebro de rata mediante electroforesis en gel de poliacrilamida a principios de la década de 1970 por Weiss y colaboradores, y poco después se demostró que eran inhibidas selectivamente por una variedad de fármacos en el cerebro y otros tejidos.
En la década de 1970 se predijo la posibilidad de que los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa se utilizaran como agentes terapéuticos. Esta predicción ahora se ha cumplido en una variedad de campos (por ejemplo, sildenafil como inhibidor de PDE5 y Rolipram como inhibidor de PDE4 ).
Nomenclatura y clasificación
La nomenclatura PDE significa la familia PDE con un número arábigo, luego una letra mayúscula indica el gen de esa familia , y un segundo y último número arábigo indica la variante de empalme derivada de un solo gen (p. Ej., PDE1C3: familia 1, gen C , variante de empalme 3).
La superfamilia de enzimas PDE se clasifica en 11 familias, a saber, PDE1 -PDE11, en mamíferos . La clasificación se basa en:
- secuencias de aminoácidos
- especificidades del sustrato
- propiedades reguladoras
- propiedades farmacológicas
- distribución de tejidos
Diferentes PDE de la misma familia están relacionadas funcionalmente a pesar de que sus secuencias de aminoácidos pueden mostrar una divergencia considerable. Las PDE tienen diferentes especificidades de sustrato. Algunas son hidrolasas selectivas de cAMP (PDE4, 7 y 8); otros son selectivos de GMPc (PDE5, 6 y 9). Otros pueden hidrolizar tanto cAMP como cGMP (PDE1, 2, 3, 10 y 11). La PDE3 a veces se denomina fosfodiesterasa inhibida por cGMP. Aunque la PDE2 puede hidrolizar ambos nucleótidos cíclicos, la unión de cGMP al dominio GAF-B regulador aumentará la afinidad y la hidrólisis de cAMP en detrimento de cGMP. Este mecanismo, al igual que otros, permite la regulación cruzada de las vías cAMP y cGMP. La PDE12 escinde el enlace 2 ', 5'-fosfodiéster que une las adenosinas de los oligoadenilatos 5'-trifosforilados. PDE12 no es un miembro de la superfamilia de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos que contiene PDE1 a PDE11.
Significación clínica
Se ha demostrado que las enzimas fosfodiesterasas son diferentes en diferentes tipos de células, incluidos los linfocitos normales y leucémicos, y a menudo son objetivos de inhibición farmacológica debido a su distribución tisular única, propiedades estructurales y propiedades funcionales.
Los inhibidores de PDE pueden prolongar o potenciar los efectos de los procesos fisiológicos mediados por cAMP o cGMP mediante la inhibición de su degradación por PDE.
Sildenafil (Viagra) es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP , que mejora los efectos vasodilatadores de cGMP en el cuerpo cavernoso y se utiliza para tratar la disfunción eréctil . El sildenafil también se está investigando actualmente por sus efectos mio- y cardioprotectores, con especial interés en el valor terapéutico del compuesto en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne y la hiperplasia prostática benigna .
La paraxantina , el principal metabolito de la cafeína , es otro inhibidor de la fosfodiesterasa específico de cGMP que inhibe la PDE9, una cGMP que prefiere la fosfodiesterasa. PDE9 se expresa tan alto como PDE5 en el cuerpo cavernoso.
Efecto farmacológico de los inhibidores de la PDE
Los inhibidores de PDE se han identificado como nuevas terapias potenciales en áreas tales como hipertensión arterial pulmonar , enfermedad coronaria , demencia , depresión , asma , EPOC , infecciones por protozoos (incluida la malaria ) y esquizofrenia .
Los PDE también son importantes en la incidencia de convulsiones. Por ejemplo, la PDE comprometió la actividad antiepiléptica de la adenosina. Además, el uso de un inhibidor de la PDE (pentoxifilina) en las convulsiones inducidas por pentilentetrazol indicó el efecto antiepiléptico al aumentar el tiempo de latencia hasta la incidencia de las convulsiones y disminuir la duración de las convulsiones in vivo.
El cilostazol (Pletal) inhibe la PDE3 . Esta inhibición permite que los glóbulos rojos sean más capaces de doblarse. Esto es útil en condiciones como la claudicación intermitente , ya que las células pueden maniobrar a través de arterias y venas constreñidas con mayor facilidad.
El dipiridamol inhibe la PDE-3 y la PDE-5. Esto conduce a la acumulación intraplaquetaria de cAMP y / o cGMP, inhibiendo la agregación plaquetaria.
Zaprinast inhibe el crecimiento de asexuales de etapa de sangre de malaria parásitos ( P. falciparum ) in vitro con un ED 50 valor de 35? M, e inhibe PfPDE1, una P. falciparum de la fosfodiesterasa específica de GMPc, con una CI 50 valor de 3,8? M.
Las xantinas como la cafeína y la teobromina son inhibidores de cAMP- fosfodiesterasa. Sin embargo, el efecto inhibidor de las xantinas sobre las fosfodiesterasas solo se observa en dosis superiores a las que las personas consumen normalmente.
Sildenafil, Tadalafil y Vardenafil son inhibidores de la PDE-5 y se utilizan ampliamente en el tratamiento de la disfunción eréctil.
Referencias
enlaces externos
- Fosfórico + diéster + hidrolasas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
