Jean-Pierre Changeux - Jean-Pierre Changeux

Jean-Pierre Changeux
JPChangeux-small.jpg
Nació (6 de abril de 1936 )6 de abril de 1936 (85 años)
Domont , Francia
Nacionalidad Francia
alma mater Instituto École Normale Supérieure
Pasteur
Conocido por Modelo MWC , aislamiento de nAChR
Esposos) Annie Dupont (m. 1962)
Niños 1 hijo
Premios Premio Wolf de Medicina (1982)
Premio Louis-Jeantet de Medicina (1993)
Medalla Sir Hans Krebs (1994)
Premio Balzan (2001)
Premio Mundial de Ciencias Albert Einstein (2018)
Carrera científica
Los campos Neurociencia
Instituciones Collège de France
Institut Pasteur
Asesor de doctorado Jacques Monod , Francois Jacob

Jean-Pierre Changeux ( francés:  [ʃɑ̃ʒø] ; nacido el 6 de abril de 1936) es un neurocientífico francés conocido por sus investigaciones en varios campos de la biología , desde la estructura y función de las proteínas (con especial atención a las proteínas alostéricas ), hasta las primeras desarrollo del sistema nervioso hasta funciones cognitivas. Aunque es famoso en las ciencias biológicas por el modelo MWC , la identificación y purificación del receptor nicotínico de acetilcolina y la teoría de la epigénesis por selección de sinapsis también son logros científicos notables. Changeux es conocido por el público no científico por sus ideas sobre la conexión entre la mente y el cerebro físico. Como se expone en su libro, Conversaciones sobre la mente, la materia y las matemáticas , Changeux apoya firmemente la opinión de que el sistema nervioso funciona en un estilo proyectivo en lugar de reactivo y que la interacción con el entorno, en lugar de ser instructivo, da como resultado la selección entre un diversidad de representaciones internas preexistentes.

Biografía

Changeux nació en Domont , Francia de Marcel Changeux y Jeanne Benoît. Ingresó en la École Normale Supérieure en 1955, donde obtuvo una licenciatura ( Licencia ) en 1957 y una maestría ( Diplome d'Études Supérieure ) en 1958. También se graduó en ciencias naturales el mismo año. Comenzó su carrera científica durante sus años de ENS durante las pasantías de verano en Banyuls-sur-Mer, donde identificó un nuevo género de copépodos parásitos . Realizó estudios de doctorado en el Instituto Pasteur bajo la dirección de Jacques Monod y Francois Jacob , y obtuvo su doctorado en 1964. Changeux luego dejó Francia para realizar estudios posdoctorales primero en la Universidad de California Berkeley (1965-1966) y luego en la Universidad de Columbia College of Médicos y Cirujanos , Nueva York (1967). Regresó a Francia como agregado de la cátedra de Biología Molecular de Jacques Monod . En 1972, se convirtió en director de la Unidad de Neurobiología Molecular del Instituto Pasteur , donde recibió una cátedra en 1975. En 1975, Changeux fue elegido profesor en el Collège de France , presidente de Cell Communications, cargo que ocupó hasta 2006. Changeux es autor de más de 600 artículos científicos y varios libros, técnicos o para el público en general.

Logros científicos

Durante toda su carrera científica, Changeux ha sido fiel a un puñado de cuestiones científicas, a nivel molecular, celular y cerebral. Si uno necesita buscar un tema unificador para todos ellos, es la convicción de que la selección es la base de los procesos de vida, más que la instrucción. Si bien se inició como líneas de investigación separadas, todos los hilos de investigación se vincularon en las últimas décadas dentro del estudio de los mecanismos alostéricos como base para la participación de los receptores nicotínicos en las funciones cognitivas .

Allostery

Diagrama que representa una transición alostérica de una proteína entre los estados R y T, estabilizada por un agonista, un inhibidor y un sustrato. Adaptado de Changeux y Edelstein (2004) Receptores nicotínicos de acetilcolina: de la biología molecular a la cognición.

Durante sus estudios de doctorado en el laboratorio de Jacques Monod y Francois Jacob , Changeux estudió las regulaciones alostéricas de las enzimas , es decir, la modulación de su actividad por compuestos diferentes a sus sustratos . Este trabajo condujo al desarrollo del modelo de transiciones concertadas para proteínas alostéricas . Las principales ideas detrás de esta teoría son: 1) las proteínas pueden existir bajo diversas conformaciones en equilibrio térmico en ausencia de reguladores. Los reguladores alostéricos simplemente cambian el equilibrio entre las conformaciones, estabilizando aquellas por las que muestran la mayor afinidad, y 2) todas las subunidades de una proteína multimérica simétrica existen en la misma conformación, la transición tiene lugar de manera concertada . El modelo resultante explica la cooperatividad observada sin un cambio progresivo de los parámetros biofísicos. Este marco conceptual sigue siendo el modelo principal utilizado para explicar la función de proteínas cooperativas como la hemoglobina .

En su tesis doctoral, Changeux sugirió que el reconocimiento y la transmisión de señales por membrana , y en particular por sinapsis , podría utilizar los mismos mecanismos que la regulación alostérica de enzimas. Le seguirían más de cuarenta años de investigación, centrada principalmente en los receptores nicotínicos de acetilcolina (ver más abajo). En 1967, Changeux extendió el modelo MWC a una red bidimensional de receptores (una idea que también sería desarrollada tres décadas después por Dennis Bray ). Luego aplicó esta idea a la membrana postsináptica de los órganos eléctricos (análogo al músculo estriado ). Su equipo demostró la existencia de varios estados interconvertibles para el receptor nicotínico, en reposo, abiertos y desensibilizados, mostrando diferentes afinidades por los ligandos, como el agonista endógeno acetilcolina . Las transiciones entre los estados siguieron diferentes cinéticas, y esas cinéticas más las afinidades diferenciales fueron suficientes para explicar la forma del potencial postsináptico. Mucho más tarde se proporcionaría un modelo mecanicista completo del receptor nicotínico del músculo estriado (u órgano eléctrico), cuando Changeux colaboró ​​con Stuart Edelstein, otro especialista en alosterio, que trabajó durante décadas en la hemoglobina . Además de la modulación alostérica de la puerta del canal por los agonistas, desde entonces se han descubierto muchas otras regulaciones de la actividad de los canales iónicos controlados por ligando. Los moduladores se unen a una variedad de sitios alostéricos, ya sea en los sitios de unión del agonista, otros sitios de unión en las interfaces de las subunidades, en la parte citoplásmica de la proteína o en el dominio transmembrana.

El concepto de farmacología alostérica para canales iónicos se desarrolló a lo largo de los años. Además de los conocidos moduladores alostéricos positivos para el receptor GABAA (como las benzodiazepinas y los fármacos barbitúricos ), se pueden encontrar fármacos antiparasitarios como la ivermectina y los moduladores del receptor de glutamato utilizados contra la enfermedad de Alzheimer como el aniracetam .

Estructura del receptor nicotínico

El neurotransmisor acetilcolina unido al receptor nicotínico de acetilcolina . Adaptado de

En 1970, Changeux aisló el receptor nicotínico de acetilcolina del órgano eléctrico de la anguila , el primer receptor farmacológico de membrana aislado que pudo identificar gracias a las propiedades de una toxina de serpiente, que fue purificada por los investigadores taiwaneses CY Lee y CC Chang. El aislamiento del receptor también fue informado más tarde por Ricardo Miledi . Las mejoras de los métodos de purificación desarrollados en el grupo permitieron proponer que el receptor era una proteína pentamérica , un hallazgo rápidamente confirmado por el equipo de Arthur Karlin. El grupo de Changeux fue de los primeros en dilucidar la estructura primaria de las subunidades del receptor, en paralelo con el grupo de Shosaku Numa y Stephen Heinemann.

A lo largo de las décadas de 1980 y 1990, se utilizaron técnicas de biología molecular para descifrar las estructuras terciarias y cuaternarias del receptor. Se identificó la ubicación del poro iónico, constituido por el segundo segmento transmembrana, como lo demuestran también posteriormente los grupos de Shosaku Numa y Ferdinand Hucho. La base molecular de la selectividad iónica también se identificó en el dominio transmembrana. La estructura del sitio de unión para la acetilcolina y la nicotina se ubicó en la interfaz entre las subunidades adyacentes.

La búsqueda de Changeux de la estructura del receptor nicotínico culminó con la publicación de la estructura, a resolución atómica, de un homólogo bacteriano en las conformaciones abierta y en reposo apoyando el concepto de una apertura simétrica concertada para la compuerta de canales, de acuerdo con la dinámica molecular. simulaciones.

Estabilización de sinapsis por actividad neuronal

En 1973, junto con Philippe Courrège y Antoine Danchin , Changeux propuso un modelo que describía cómo, durante el desarrollo del sistema nervioso , la actividad de una red podía provocar la estabilización o regresión de las sinapsis implicadas y lo ilustró con la unión neuromuscular. Este modelo es efectivamente el precursor de la teoría del "darwinismo neuronal" promovida por Gerald Edelman . Changeux más tarde amplió e ilustró más esta idea. Durante la década de 1970, trató de documentar este fenómeno, ya sea mediante el estudio de animales mutantes o mediante denervación experimental.

Función del receptor nicotínico

Foto de Erling Mandelmann

Mientras que hasta la década de 1990, el grupo de Changeux estudió la estructura del receptor nicotínico presente en los órganos eléctricos de la anguila eléctrica y el torpedo, las investigaciones del papel fisiológico de esos receptores se centraron principalmente en dos sistemas modelo: los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular , el sinapsis que une la neurona motora con el músculo esquelético y los receptores nicotínicos del cerebro, especialmente en relación con la adicción a la nicotina.

Desde mediados de los 80, el grupo estudió la compartimentalización de la célula muscular en el desarrollo, como modelo de sinaptogénesis y en relación con el trabajo teórico sobre la epigénesis. En particular, el grupo se centró en la acumulación de receptores nicotínicos en la región postsináptica durante el desarrollo, concomitante a un cambio de identidad del receptor. Pudieron descifrar las diferentes vías de señalización involucradas en la respuesta a la actividad sináptica, mostrando que la acumulación resultó de una inhibición de la transcripción de genes fuera de la región sináptica debido a la actividad eléctrica que desencadena una captación de calcio y activación de PKC, y una estimulación de transcripción de genes en la sinapsis por el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) que activa la PKA y las cascadas de activación de la tirosina quinasa ARIA (herregulina).

La década de 1990 vio el cambio progresivo del interés de Changeux de la unión neuromuscular a los receptores nicotínicos expresados ​​en el cerebro. Entre los logros notables del grupo se encuentra el descubrimiento de que los receptores nicotínicos neuronales son altamente permeables al calcio, lo que explica el efecto positivo de los receptores nicotínicos en la liberación de muchos neurotransmisores en el cerebro.

El grupo también descubrió que el receptor nicotínico está regulado por una variedad de "moduladores alostéricos", tales como: 1. iones de calcio (esto también fue descubierto de forma independiente por el grupo de John Dani), cuyos sitios de unión se identificaron más tarde y se localizaron en el extracelular. dominio, en la interfaz entre subunidades (Le Novère et al. 2002); 2. ivermectina, que se comporta como un potente modulador alostérico positivo que se une a un sitio presente en el dominio transmembrana (donde también se unen los anestésicos generales); 3. fosforilación del dominio citoplasmático que regula la desensibilización.

A mediados de la década de 1990, Changeux concentró la mayor parte de su interés en la función de los receptores nicotínicos en los ganglios basales y, en particular, en el sistema dopaminérgico mesencefálico. Utilizando ratones delecionados para los genes del receptor nicotínico, el grupo caracterizó los tipos de subunidades del receptor presentes en las células dopaminérgicas e identificó los receptores principalmente responsables de la dependencia a la nicotina, formados por las subunidades α4, α6 y β2.

Modelando la cognición

Desde mediados de la década de 1990, Changeux desarrolló una actividad de modelado computacional para investigar las bases neuronales de las funciones cognitivas. Esta investigación se realizó principalmente en colaboración con Stanislas Dehaene , que ahora dirige la Unidad de Neuroimagen Cognitiva del INSERM-CEA . En particular, modelaron la adquisición del reconocimiento del canto en las aves y el desarrollo de habilidades numéricas. Más recientemente, Dehaene y Changeux desarrollaron un modelo neuronal para el acceso a la conciencia basado en un reclutamiento de redes de neuronas con axones de largo alcance en todo el cerebro, denominado espacio de trabajo neuronal global. El modelo podría tener aplicaciones clínicas, por ejemplo, para comprender el mecanismo del coma, la acción de los anestésicos generales o la adicción a las drogas.

Actividades profesionales y no científicas

La publicación de su libro Neuronal Man: The Biology of The Mind en 1985 trajo a Changeux el estatus de celebridad entre el público en general. Desde entonces, fue autor o coautor de varios otros libros inspirados en su enseñanza en el College de France: en particular, Conversaciones sobre la mente, la materia y las matemáticas con el matemático Alain Connes (1998), What Makes Us Think con el filósofo Paul Ricoeur (2002). ) y la Fisiología de la verdad (2002) que se reconoce como haber iniciado un diálogo instructivo entre las dos disciplinas a menudo hostiles de la neurociencia y la filosofía. También le han preocupado las relaciones entre la experiencia estética y el cerebro en Raison & Plaisir (1994), Lo verdadero, lo bueno, lo bello: una aproximación neurobiológica (2012) y, recientemente, Les neuronas enchantés . (2014) donde debate el tema de la creación artística con los compositores musicales Pierre Boulez y Philippe Manoury. Changeux recibió el premio Lewis Thomas de escritura sobre ciencia, Universidad Rockefeller, Nueva York, 2005.

Changeux también ha sido comisario de tres exposiciones importantes sobre arte y ciencia: De Nicolo dell'Abate à Nicolas Poussin: aux sources du Classicisme 1550-1650 Musée Bossuet Meaux en 1988, L'Âme au Corps, Arts et Sciences, 1793-1993 (con Gérard Régnier) Galeries nationales du Grand Palais Paris en 1993-1994 y La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui. Art et science: de la biologie de la vision à une nouvelle conception du monde Galeries Poirel Nancy en 2005. Changeux también ha presidido la comisión interministerial para la conservación del patrimonio artístico francés desde 1989 y ha sido miembro del consejo científico de la Agencia Internacional de Museos desde 2007.

Por último, a lo largo de su carrera, Changeux se ha preocupado por las consecuencias éticas para la ciudad y para la sociedad en general de los recientes avances en la Neurociencia. Changeux ha presidido el Comité Asesor Nacional de Bioética en Francia de 1992 a 1998. Organizó una conferencia científica sobre el tema, que dio lugar a un libro que editó, fondements naturel de l'ethique . Actualmente es copresidente de la división de Ética y Sociedad del Programa Europeo del Cerebro Humano (desde 2013).

También forma parte de la Junta de Gobernadores Científicos del Instituto de Investigación Scripps , un instituto independiente sin fines de lucro que se centra en la investigación biomédica.

Reconocimiento público

Principales premios y reconocimientos científicos

Membresías académicas y títulos honoríficos

Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina zu Halle (Farmacología), 1974; Académie de Médecine de Turin, 1976; Academia Nacional de Ciencias , Washington (EE.UU.) (asociado extranjero), 1983; Real Academia de Ciencias, Estocolmo, (Suecia) (miembro extranjero), 1985; Académie des Sciences, París, 1988; Académie Royale de Médecine de Belgique (Bruselas) (miembro honorario extranjero), 1988; Academia Europaea (miembro fundador), 1988; Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , Boston, (EE. UU.) (Miembro extranjero), 1994; Academia Rumana de Ciencias Médicas, Bucarest (miembro extranjero), 1996; Instituto de Medicina de las Academias Nacionales, Washington, (EE. UU.) (Asociado extranjero), 2000; Istituto Veneto di Scienze, Lettere Ed Arti, Venecia (Italia), 2001; Academia de Ciencias de Hungría, Budapest (miembro extranjero asociado), 2004; Academia Europea de Ciencias, Bruselas (miembro), 2004; Academia Internacional de Humanismo; Académie Royale des Sciences, des Lettres & des Beaux-Arts de Belgique (miembro extranjero), 2010; Accademia Nazionale dei Lincei, Roma, (Italia) (miembro extranjero), 2010.

Doctor honoris causa: Universidades de Turín, Italia, 1989; Dundee, Escocia, 1992; Ginebra, Suiza, 1994; Estocolmo, Suecia, 1994; Lieja, Bélgica, 1996; Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Suiza, 1996; Universidad del Sur de California, Los Ángeles, Estados Unidos, 1997; Bath, Reino Unido, 1997; Universidad de Montreal, Canadá, 2000; Universidad Hebrea de Jerusalén, Israel, 2004; Universidad Estatal de Ohio, Columbus, EE. UU., 2007; Universidad de Buenos Aires, Argentina, 2010.

Miembro honorario del Programa de Investigación en Neurociencias, MIT y Rockefeller University (EE. UU.), Desde 1984; Miembro honorario de la Sociedad Bioquímica Japonesa, Sendai, Japón, 1985; Miembro honorario de la Asociación Americana de Neurología, 1988; Miembro honorario del University College London, 1990; Membre d'honneur à titre étranger de la Société Belge de Neurologie, Bruselas, 1991; Miembro de la Organización Europea de Biología Molecular.

Honores no científicos

Grand Croix dans l'Ordre de la Légion d'Honneur, 2010; Grand-Croix dans l'Ordre National du Mérite 1995; Commandeur dans l'Ordre des Arts et des Lettres, 1994.

Publicaciones científicas de importancia histórica

  • Monod, J .; Wyman, J .; Changeux, JP (1965). "Sobre la naturaleza de las transiciones alostéricas: un modelo plausible". Revista de Biología Molecular . 12 : 88-118. doi : 10.1016 / S0022-2836 (65) 80285-6 . PMID  14343300 .(en el que Jacques Monod, Jeffries Wyman y Jean-Pierre Changeux presentaron el modelo concertado de transiciones alostéricas , que explicaba la cooperatividad exhibida por muchas proteínas alostéricas, como la hemoglobina)

Libros de Jean-Pierre Changeux

  • Changeux, Jean-Pierre. (2008) Du vrai, du beau, du bien: Une nouvelle Approche neuronale
  • Changeux, Jean-Pierre; Stuart Edelstein. (2004) Receptores nicotínicos de acetilcolina: de la biología molecular a la cognición
  • Changeux, Jean-Pierre. (2002) L'homme de verite (2004 La fisiología de la verdad )
  • Changeux, Jean-Pierre; Paul Ricœur . (1998) Ce qui nous fait penser (2002 What Makes Us Think. Un neurocientífico y un filósofo discuten sobre la ética, la naturaleza humana y el cerebro )
  • Changeux, Jean-Pierre. (1994) Raison et plaisir
  • Changeux, Jean-Pierre; Alain Connes . (1989) Matière à pensée (1995 Conversaciones sobre la mente, la materia y las matemáticas )
  • Changeux, Jean-Pierre. (1983) L'homme neuronal (1985 Hombre neuronal: La biología de la mente )

Referencias

enlaces externos